| 研究概要 |
我々はこれまで、ヒト臨床検体における薬物トランスポータの発現プロファイルや遺伝子多型と薬物動態との相関について検討を進めてきた。しかし、その発現変動や遺伝子多型では説明できない薬物体内動態の個体差が依然認められるととなどから、何らかの制御因子も考慮に入れる必要があるものと考えられた。そこで本研究では、ヒト組織における発現および遺伝子解析の対象を薬物トランスポータのみならずそのトランスポートソーム構成因子に拡大し、検討を行うこととした。また、薬物・トランスポータに関してもこれまでの腎臓、消化管における検討に加え、肝臓における発現プロラァイル構築を行った。さらに、薬物トランスポータ遺伝子のプロモーター領域における遺伝子多型(rSNP)と薬物トランスポータ発現量との関連について解析を行った。その結果、腎臓の有機力,チオントランスポータOCT2のプロモーター活性が低下するrSNPを見いだし、この多型を有するヒトではOCT2の発現が低下する傾向が認めちれた。また、OCT2の腎特異的な発現が、DNAのメチル化によって制御されていることを明らかにした。現在、腎臓における既知のトランスポートソーム構成因子の発現プロファイル構築を進めて,いるところである。今後薬物トランスポータ発現量との相関解析や、トランスポートソーム構成因子の遺伝子多型解析を並行して進めることで、薬物トランスポートソームの分子機構を解明し、その薬物動態学的意義を明確にしたいと考えている。
|
