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分泌系タンパク質の小胞体における高次構造形成が不全を来たす状態を、小胞体ストレスと呼ぶ。変性タンパク質凝集体は毒性を発揮するため、細胞はUnfolded Protein Response(UPR)を引き起こし、自身を防衛する。全真核生物に存在する小胞体局在I型膜貫通タンパク質Ire1は、UPRでの細胞内情報伝達の出発点である。我々は最近、小胞体ストレスに応じてIre1が巨大なホモ多量体となることを報告した。Ire1には小胞体内在性分子シャペロンBiPが会合しており、小胞体ストレスに応じて解離する。BiPの解離はIre1多量体化の必要条件である。一方、Ire1多量体化は、UPR誘起の必要条件ではあるが十分条件では無い。Ire1多量体に変性蛋白質が作用することにより、Ire1は完全に活性化し、RNase活性を発揮する。これは出芽酵母では、HAC1 mRNA前駆体のスプライシング、そして転写因子タンパク質Hac1の産生へとつながる。次いで、Hac1依存的に多様な遺伝子が発現誘導され、小胞体ストレスは緩和される。すなわちIre1は、「BiPの解離と多量体化」および「構造異常タンパク質の直接的相互作用」という2段階を経て活性化する。本研究で我々は、この2段階制御により、「応答の正確性」、すなわち「Ire1が小胞体ストレスに対してのみ、適正な強度で応答する」ことが保証されることを実証した。恒常的に多量体化しているIre1変異体は、エタノール添加や高温、そして弱い小胞体ストレス(低濃度のDTT)により不適切に強く活性化した。エタノールによるIre1変異体の活性化は、実際に細胞の増殖遅延を引き起こす。また、BiP結合部位の他にも、Ire1には自身の多量体化を抑えるサブドメインが存在しており、それらが「Ire1の応答の正確性」にどのように寄与しているか、本研究にて洞察できた。
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