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本研究課題の目的は、癌遺伝子c-Ski/SnoN による新たな細胞周期制御機構を明らかにし、c-Ski/SnoN による発癌メカニズムの理解を目指すことである。具体的には、c-Ski/SnoN が癌抑制遺伝子p53 の機能を抑制するネガティブレギュレーターであることを証明し、c-Ski/SnoN は、従来より報告されているTGF-βシグナルを抑制することに加えて、p53経路も遮断することで細胞周期制御異常を引き起こすことを明らかにする。
本年度は、まず、c-Ski/SnoN のノックダウンによって、c-Ski/SnoN がp53の活性制御を担っているかどうかを解析した。すでに申請者は、細胞にc-Ski/SnoN を過剰発現させるとp53の活性が抑制されること、また、逆にsiRNA を細胞に導入してc-Ski/SnoN の発現を抑制するとp53の活性が増強され、p53の代表的な標的遺伝子の転写活性が上昇することを見いだしている。さらにこの現象はp53依存性であることも突き止めている。そこで、c-Ski/SnoN をノックダウンした癌細胞を解析すると、DNA damageを起こす各種薬剤及びUV照射してp53活性化の結果起こる細胞周期停止またはアポトーシスが増強されることがわかった。これは、c-Ski/SnoNが細胞癌化に導くためにp53経路を遮断することが重要であることを意味する。さらに、c-Ski/SnoN はp53 自身の翻訳後修飾の制御に関わっていることを明らかにした。
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