|
本申請者らは、小胞体膜表面(細胞質側)に蓄積するタンパク質であるC型肝炎ウイルス(HCV)コアタンパク質を酵母細胞に発現させると、小胞体ストレス応答(UPR)を誘導し細胞増殖を低下させることを見出した。このUPR誘導機構を解析した結果、コアタンパク質はERからGolgiへの輸送(COPII小胞輸送)の遅延を招くこと、ER内の変成タンパク質の分解機構であるERADも阻害することを明らかにした。コアタンパク質はER内腔に直接作用することはないが、ER表面でERからのGolgiへのタンパク質の輸送を阻害することでER内腔にタンパク質を蓄積させる。さらに、コアタンパク質はERADも阻害するため、結果的にER内腔の変性タンパク質を増加させUPRにつながると考えられた。これらの結果は、ER内腔のタンパク質のクオリティーコントロールシステムが、ER表面に蓄積したタンパク質により影響を受けるという新たな細胞毒性発現機構の存在を示唆している。今回の結果はモデル真核生物である出芽酵母を用いた解析により得られたものである。しかしながら、酵母のER内腔タンパク質の品質管理機構はヒト等の高等真核生物の持つ機構と類似していることから、これらの結果はC型肝炎ウイルス感染等の病態の理解につながる基礎的知見であると考えられた。
|
