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T細胞は外来抗原並びに自己抗原の刺激によってクローンの増大や維持を行うとともに、さまざまな機能を有するサブセットへと分化し、「免疫系自己」の形成に貢献している。増殖と分化の関連は古くからの生物学的研究課題であるが、本研究課題ではこれを細胞に内在する観点、すなわち細胞周期進行に伴うクロマチン制御が分化進行と如何に統合的に制御されるかを解析し、もって「免疫系自己」成立の分子基盤解明の一助となることを目指した。
胸腺における未熟CD4/8両陽性細胞がナイーブCD8T細胞へ分化するにあたっては、TCRを介した短いシグナルと転写因子Runx3が、ナイーブCD4T細胞への分化にあたってはTCRの長いシグナル、転写因子Th-POKが重要な働きをなす。我々は独自に確立したT細胞の分化誘導系を用いて、TCRの長いシグナルは胸腺内未熟T細胞にG1アレストを誘導し、これが十分な時間(最低2日間)持続すると、不可逆的なCD4T細胞の分化段階に到達する。一方、これ以前にTCRシグナルが中断すると、G1/S移行がおこりCD8T細胞へと分化することを確認した。重要なことに、CD8T細胞への分化ではRunx3がG1/S移行を促すとともにこれに依存してCD4/8制御を行い、Th-POKがこれを阻止することによってCD4T細胞への分化が誘導される。Runx3がなぜG1/S移行に依存してCD4/8制御を行うかについては、Runx3が当該遺伝子領域近傍での複製開始に関連してクロマチン制御を行う機構が示唆され、これは系列決定の分子基盤を考察するにあたって重要かつ新しい視点を提供する。この視点は、ナイーブT細胞が抗原刺激によりエフェクター及びメモリー細胞へと分岐する場合などにも適用されることが推測され、今後の検討課題としたい。
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