心血管ストレスの感知機構としてのインフラマソームの役割の解明

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20200077
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 高橋 将文 信州大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40296108)
• キーワード: 動脈硬化 / 虚血性心疾患 / 炎症反応 / インフラマソーム

研究概要

最近、自然免疫においてインフラマソームと呼ばれるシグナル分子複合体が炎症反応の最も初期での病原体や痛風結晶の認識センサーとして働いており、下流に炎症シグナルを伝えていることが発見された。申請者は、ごく最近、このインフラマソームの中心構成分子であるASCが血管傷害後の新生内膜形成に重要であること見出しており、心血管疾患における最も初期の炎症反応の惹起機序についてASCノックアウト(-KO)マウスを用いてインフラマソームを中心に解析を行った。血管傷害後や心筋虚血再灌流後に病変部位でASCの発現が著明に亢進することを免疫組織染色法(蛋白レベルでの発現)とin situ hybridization法(mRNAレベルでの発現)で明らかとした。ASC-KOマウスでは、血管傷害後の内膜肥厚の形成が有意に減少しており、内膜肥厚部位での炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18の発現も低下していた。さらに、ASC-KOマウスの骨髄細胞を野生型マウスに骨髄置換して骨髄由来細胞のみのASCを欠損させたマウスでは、血管傷害後の内膜肥厚が有意に低下しており、骨髄細胞におけるASCの重要性が明らかとなった。今後、心血管疾患におけるインフラマソームの役割に対するさらなる検討により、心血管疾患を標的とした新たな治療法が開発されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Critical role of bone marrow-derived ASC, an inflammasome adaptor molecule, in neointimal formation after vascular injury in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Yajima N, Takahashi M, Morimoto H, Shiba Y, Takahashi Y, Masumoto J, Ise H, J Sagara, Nakayama J, Taniguchi S, Ikeda U.
  • 雑誌名: Circulation 117 ページ: 3079-3087
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCP-1 induces cardioprotection against ischemia/reperfusion in jury : Role of reactive oxygen species (2008)
  • 著者名/発表者名: Morimoto H, Hirose M, Takahashi M, Kawaguchi M, Ise H, Kolattukudy PE, Yamada M, Ikeda U.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 78 ページ: 554-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-mobility group box 1 protein (HMBG1) in ischemic heart disease : beneficial or deleterious. (Editorial) (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 80 ページ: 5-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma in bone marrow cells synergistically inhibits neointimal formation following vascular injury (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Takahashi M, Takamoto M, Shiba Y, Ise H, Koyama J, Tagawa Y, Iwakura Y, Ikeda U.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 80 ページ: 175-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived cell fuses with hepatic oval cells but are not involved in hepatic tumorgenesis in the choline-deficient ethionine-supplemented diet rat model (2008)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Soeda J, Misawa R, Mihara M, Miwa S, Ise H, Takahashi M, Miyagawa S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 29 ページ: 448-454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluvastatin improves arterial stiffness in patients with coronary artery diseases and hyperlipidemia : A 5-year follow-up study (2008)
  • 著者名/発表者名: Hongo M, Tsutsui H, Mawatari E, Hidaka H, Kumazaki S, Yazaki Y, Takahashi M, Kinoshita O, Ikeda U.
  • 雑誌名: Circ J 72 ページ: 722-728
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose deprivation accelerates VLDL receptor-mediated TG-rich lipoprotein uptake by AMPK activation in skeletal muscle cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Zenimaru Y, Takahashi S, Takahashi M, Yamada K, Iwasaki T, Hattori H, Imagawa M, Ueno M, Suzuki J. Miyamori I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 368 ページ: 716-722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alveolar bone regeneration of subcutaneously transplanted ratmolar (2008)
  • 著者名/発表者名: Hosoya A, Ninomiya T, Hiraga T, Zhao C, Yoshiba K, Yoshiba N, Takahashi M, Okabe T, Wakitani S, Yamada H, Kasahara E, Ozawa H, Nakamura H.
  • 雑誌名: Bone 42 ページ: 350-357
  • 査読あり
• [学会発表] Role of an Inflammasome adaptor molecule ASC in myocardial ischemia-reperfusion injury (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Takahashi M, Hata T, Takahashi Y, Morimoto H, Ise H, Sagara J, Hongo M, Taniauchi S, Ikeda U.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20081108-12
• [学会発表] Double deficiency of tumour necrosis factor-□ and interferon-□ in bone marrow-derived cells prevents neointimal formation in a murine model of vascular injury (2008)
  • 著者名/発表者名: Murayama H, Takahashi M, Shiba Y, Ise H, Takamoto M, Tagawa Y, Iwakura Y, Ikeda U.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20081108-12
• [学会発表] 自己骨髄細胞移植による難治性血管炎に対する血管新生療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋将文、石ヶ坪良明、藤本和輝、宮本正章、相澤義房、天野純、簑田清次、室原豊明、松原弘明、池田宇一
  • 学会等名: 第49回日本脈管学会総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081024-26
• [学会発表] Cardioprotection of MCP-1 against ischemia/reperfusion injury is mediated through a redox oxygen species (ROS)-dependent but K_<ATP> channel-independent pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Morimoto H, Takahashi M, Hirose M, Kawaguchi M, Ise H, Yamada M, Ikeda U.
  • 学会等名: 第72回日本循環器学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20080328-30