非翻訳リピート病-SCA10・DM2 異常伸長リピートRNAの代謝制御

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20200078
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 松浦 徹 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (90402560)
• 研究分担者: 池田 佳生 岡山大学, 病院, 講師 (00282400)
• キーワード: SCA10 / DM2 / RNA / 非翻訳リピート病

研究概要

脊髄小脳英調10型(SCA10)の原因遺伝子変異はchr. 22q13.3上のATXN10イントロン9にするATTCT 5塩リピートの不安定異常伸長である(280～4500リピート)。この非翻訳領域リピート伸長が、何故どのように優性遺伝様式で病気を発症させるのかは十分に解明されていない。近年、同じく非翻訳領域にCTGリピート異常伸長をもつ筋強直性ジストロフィー(DM)のRNA病態が明らかになってきた。すなわち、伸長CTGリピートがRNAに転写され、CUG転写物がその凝集体(foci)と核内蛋白が複合体を形成することがトリガーとなり、核内RNA蛋白制御不全をもたらすというものである。イントロンに存在するリピート異常伸長により発症するSCA10において、同様の分子病態が関与しているものと考え、検討を行った。SCA10患者由来リンパ芽球を用いて伸長AUUCUリピートの核内凝集体(AUUCU foci)を確認し、さらにAUUCU fociの核内局在について解析を加え、傍核小体/エクソソームとの共局在を認めた。また、伸長AUUCUリピート結合タンパクの検索を行い、4種の核タンパクを同定した。これらのタンパクはいずれもAUUCU fociとの共局在を認め、その中の1つであるPTBP1においては、その転写調節因子としての機能に障害が生じていることを示す結果を得て、SCA10における神経細胞変性との関連が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Alu-mediated acquisition of unstable ATTCT pentanucleotide repeats in the human ATXN10 gene. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T, Matsuura T, Ohno K, Ueda S
  • 雑誌名: Molecular Biology and Evolution 26 ページ: 2573-2579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myotonic dystrophy type 2 in Japan : ancestral origin distinct from Caucasian families. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Amakusa, Y, Kimura T, Yahara O, Aizawa H, Ikeda Y, Day JW, Ranum LPW, Ohno K, Matsuura T
  • 雑誌名: Neurogenetics 9 ページ: 61-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-range PCR for the diagnosis of spinocerebellar ataxia type 10. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki T, Matsuura T, Ohno K, Ueda S
  • 雑誌名: Neurogenetics 9 ページ: 151-152
  • 査読あり
• [学会発表] Misregulation of diacylglycerol kinase eta (DGKη)splicing as a potential cause of neuropsychiatric symptoms in myotonic dystrophy type (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuura T, et al.
  • 学会等名: 7th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Wurzburg, Germany
  • 年月日: 20090909-20090912
• [備考]
  • URL: http://www.okayama-u.ac.jp/user/med/shinkeinaika/index.htm.
• [備考]
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/neurogenetics/