癌における転写制御変異の統合的解析

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20221009
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 油谷 浩幸 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (10202657)
• キーワード: ゲノム / エピゲノム / DNAメチル化 / クロマチン / 転写制御 / 肝細胞癌 / 膵臓がん / 胃癌

研究概要

1)染色体機能解析
TET蛋白によってメチルシトシンから生成されるハイドロキシメチルシトシン(hmC)の量的変動の局在についての解析系を確立した。成人組織にもかなりの量のhmCが存在しており、hmCに対する抗体を用いて免疫沈降されたDNA断片のシーケンス解析を行ったところ、遺伝子領域に多い傾向が認められた。
chromatin accessibilityを反映するFAIRE解析(Formaldehyde Assisted Isolation of Regulatory Elements)によりオープンクロマチン領域に高頻度に認められた配列モチーフから、脂肪細胞分化を制御する転写因子として新たにNF1を同定した。
p53により免疫沈降されるクロマチン領域についてChlA-PET法によるクロマチン相互作用の同定を進め、エンハンサー部位とプロ-モーター領域の間の相互作用が検出された。発現誘導の強い遺伝子では相互作用が顕著であり、H3K27Ac修飾が認められた。
2)転写制御ネットワークの統合解析
膵臓癌15例の全exomeによる変異解析ではKRAS(100%)、SMAD4(60%)、TP53(80%)、p16(67%)の4遺伝子の変異に加えて、ミスマッチ修復遺伝子MLH1の片側アレルの欠失によりindel変異頻度の上昇が認められ、haploinsufficiencyをもたらすと考えられる。同様の影響は腎細胞癌でも確認された。
膠芽腫で染色体13q21のホモ欠失領域に含まれる遺伝子DACH1が、脳腫瘍細胞の増殖を低下させ、皮下及び脳室内での腫瘍形成を抑制することを示し、DACH1が膠芽腫の腫瘍抑制遺伝子であることを示した。EBウイルス胃癌ではDNAメチル化が高度に生じており、胃癌細胞株へのEBV感染によってゲノム全体にDNAメチル化が誘導されることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Intermediate methylation epigenotype and its correlation to KRAS mutation in conventional colorectal adenoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Takahashi H, Akagi K, Matsusaka K, Seto Y, Aburatani H, Nakajima A,Kaneda A
  • 雑誌名: Am J Pathology 巻: 180(2) ページ: 616-25
  • DOI: doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.010
• [雑誌論文] Potential responders to FOLFOX therapy for colorectal cancer by Random Forests analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji S, Midorikawa Y, Takahashi T, Yagi K, Takayama T, Yoshida K, Sugiyama Y,Aburatani H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 106(1) ページ: 126-32
  • DOI: doi:10.1038/bjc.2011.505
• [雑誌論文] Loss of 5-hydroxymethylcytosine is accompanied with malignant cellular transformation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Aburatani H, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 670-676
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02213.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic approach towards personalized anticancer drug therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa Y, Aburatani H, et al.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 巻: 13 ページ: 191-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing of human pancreatic cancers and characterization of genomic instability caused by MLH1 haploinsufficiency and complete deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Aburatani H, et al.
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 22 ページ: 208-219
  • DOI: 10.1101/gr.123.109.111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a link between Wnt/β-catenin signalling and the cell fusion pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Jigami T, Taniue K, Morishita Y, Adachi S, Senda T, Nonaka A,Aburatani H, Nakamura T, Akiyama T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 2 ページ: 548
  • DOI: doi:10.1038/ncomms1551
• [雑誌論文] Activation of Bmp2-Smad1 signal and its regulation by coordinated alteration of H3K27 trimethylation in Ras-induced senescence (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneda A, Fujita T, Anai M, Yamamoto S,Nagae G, Morikawa M, Tsuji S, Oshima M,Miyazono K, Aburatani H
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 7(11) ページ: e1002359
  • DOI: doi:10.1371/journal.pgen.1002359
• [雑誌論文] Global Mapping of Cell-Type-Specific Open Chromatin by FAIRE-seq Reveals the Regulatory Role of the NFI Family in Adipocyte Differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Waki H, Nakamura M, Yamauchi T,Wakabayashi K, Yu J, Hirose-Yotsuya L,Take K, Sun W, Iwabu M, Okada-Iwabu M,Fujita T, Aoyama T, Tsutsumi S, Ueki K,Kodama T, Sakai J, Aburatani H, Kadowaki T
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 7(10) ページ: e1002311
  • DOI: doi:10.1371/journal.pgen.1002311
• [雑誌論文] DNA Methylation Profiling of Embryonic Stem Cell Differentiation into the Three Germ Layers (2011)
  • 著者名/発表者名: Isagawa T, Nagae G, Shiraki N, Fujita T, Sato N, Ishikawa S, Kume S, Aburatani H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(10) ページ: e26052
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0026052
• [雑誌論文] Classification of Epstein-Barr virus positive gastric cancers by definition of DNA methylation epigenotypes (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka K, Kaneda A, Nagae G, Ushiku T, Kikuchi Y, Hino R, Uozaki H, Seto Y,Takada K, Aburatani H, Fukayama M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71(23) ページ: 7187-97
  • DOI: doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-1349
• [雑誌論文] ChIP-seq reveals cell type-specific binding patterns of BMP-specific Smads and a novel binding motif (2011)
  • 著者名/発表者名: Morikawa M, Koinuma D, Tsutsumi S,Vasilaki E, Kanki Y, Heldin CH, Aburatani H, Miyazono K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 39(20) ページ: 8712-27
  • DOI: doi:10.1093/nar/gkr572
• [雑誌論文] Homozygously deleted gene DACH1 regulates tumor-initiating activity of glioma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe A, Ogiwara H, Ehata S, Mukasa A, Ishikawa S, Maeda D, Ueki K, Ino Y,Todo T, Yamada Y, Fukayama M, Saito N,Miyazono K, Aburatani H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108(30) ページ: 12384-9
  • DOI: doi:10.1073/pnas.0906930108
• [雑誌論文] Tissue-specific demethylation in CpG-poor promoters during cellular differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagae G, Isagawa T, Shiraki N, Fujita T, Yamamoto S, Tsutsumi S, Nonaka A,Yoshiba S, Matsusaka K, Midorikawa Y,Ishikawa S, Soejima H, Fukayama M,Suemori H, Nakatsuji N, Kume S,Aburatani H
  • 雑誌名: Hum Mol Genetics 巻: 20(14) ページ: 2710-21
  • DOI: doi:10.1093/hmg/ddr170
• [雑誌論文] MUC13 mucin augments pancreatic tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Chauhan SC, Aburatani H, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 11 ページ: 24-33
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0598
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASCL1-coexpression profiling but not single gene expression profiling defines lung adenocarcinomas of neuroendocrine nature with poor prognosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Aburatani H, et al.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 75 ページ: 119-25
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.05.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetically coordinated GATA2 binding is necessary for endothelium-specific endomucin expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Aburatani H, et al.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 30 ページ: 2582-95
  • DOI: 10.1038/emboj.2011.173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation screening of reciprocal genome-wide UPDs identifies novel human-specific imprinted genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakabayashi K, Aburatani H, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20 ページ: 3188-97
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressor miR-22 determines p53-dependent cellular fate through post-transcriptional regulation of p21 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Aburatani H, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 4628-4639
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2475
  • 査読あり
• [学会発表] Cancer Genomics to Drug discovery (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: Next Generation Sequencing Applications Asia
  • 発表場所: Singapore (Republic of Singapore)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] 肝がんのパーソナルオンコロジーへ向けて (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第6回新肝臓病研究会
  • 発表場所: 甲府(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-02
• [学会発表] Methylation dynamics in cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: The 15th US-Japan Cellular and Gene Therapy Conference
  • 発表場所: Bethesda (U.S.A)(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-23
• [学会発表] エピゲノム解析の現状&心筋分化のエピゲノム・ダイナミクス (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第5回iPS細胞・再生医学研究会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-03
• [学会発表] パーソナルオンコロジーの実現へ向けて (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: ゲノムテクノロジー第164委員会沖縄分科会
  • 発表場所: 那覇(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-25
• [学会発表] エピゲノム解析とトランスレーショナル研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第10回がん・エピゲノム研究会
  • 発表場所: 仙台(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-18
• [学会発表] 肝がんのパーソナルオンコロジーへ向けて (2012)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第5回肝がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-14
• [学会発表] Cancer genome sequencing (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] Personalized oncology (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: FOCUS symposium
  • 発表場所: 仙台(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] Cancer genomics and epigenomics (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: International Scientific Coordination Network
  • 発表場所: モンペリエ(フランス)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-24
• [学会発表] エピゲノム解析からせまる循環器研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第11回Cardiovascular Frontier Conference
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] がんゲノム診断 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第56回人類遺伝学会
  • 発表場所: 幕張(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Next generation genomic analysis of hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: JSPS 164th committee 4th Kickoff Symposium
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-27
• [学会発表] Genomic instability caused by MLH1 haploinsufficiency in pancreatic cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: US-Japan Cancer Genomics and Epigenomics Workshop
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-24
• [学会発表] エピゲノム解析とゲノム医療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第29回千駄木内分泌懇話会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] パーソナルゲノム解析がもたらすがん予防・治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第61回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] がんエピゲノム創薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: BioJapan2011
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-06
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた癌ゲノム解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第6回肺癌分子病態研究会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] Regulatory genomics (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: IMSUT&RCAST GCOE symposium
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-15
• [学会発表] Current Challenges & New Technologies (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 5th ICGC Scientific Workshop
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-10
• [学会発表] がんエピゲノム創薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第10回バイオテクノロジー国際会議
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] Next generation genomic analysis of hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: International Symposium on Application of NGS on Genomics and Epigenomics
  • 発表場所: 台北(中国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-27
• [学会発表] がんゲノム解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第16回東京肝臓シンポジウム
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] エピゲノム解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 熊本(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] エピゲノム修飾の包括的解析によるがん創薬・バイオマーカー探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 油谷浩幸
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-30
• [備考]
  • URL: http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/