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2008 年度 実績報告書

間葉系細胞の免疫応答に着目した腸肝軸多段階免疫バリアーシステムの研究

研究課題

研究課題/領域番号 20228005
研究機関東京大学

研究代表者

尾崎 博  東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (30134505)

研究分担者 堀 正敏  東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 准教授 (70211547)
佐藤 晃一  山口大学, 農学部, 准教授 (90205914)
鳥橋 茂子  名古屋大学, 医学部, 教授 (90112961)
百渓 英一  独立行政法人農業食品産業総合研究機構, 動物衛生研究所, 上席研究員 (50355145)
キーワード腸肝軸 / 間葉系細胞 / 免疫応答 / 炎症反応 / 平滑筋細胞 / 筋線維芽細胞 / 内皮細胞 / ES細胞
研究概要

消化管と肝臓には高度の免疫機構が備わっているが、最近これらの臓器が連携して生体防御に当たると考えられるようになり、腸肝軸(Gu. t-Liver Axis)と呼ばれて注目されている。本研究は、両臓器に分布する間葉系細胞群が免疫細胞との共同作業によって生体防御機構に積極的に関わることを証明することを目的としている。本年度は、10報の論文を公表したが、内容は以下の2点に要約される。
1.間葉系細胞の免疫応答におけるプロスタグランジン(PG)の関与について 炎症応答に関わる因子としてサイトカイン類とPG類は極めて重要である。本年度はPG類とくにPGD2に着目して実験を行い、いくつかの知見を得た。具体的には、消化管粘膜下の筋線維芽細胞において、スフィンゴシン-1-リン酸がIL-1βと共同作業でPG合成酵素であるCOX-2を誘導することを証明した(Am JPhysiol)。また、肝筋線維芽細胞でPGD2が収縮作用を示すことを明らかにした(Eur J Pharmacol)。さらに、マクロファージの遊走にもPGD2が深く関わること(J. PharmacoI Exp Ther)、そしてPGD2が血管内皮細胞における腫瘍細胞の透過性と血管新生の抑制因子であることを発見した(Proc Nat1 Acad Sci USA)。以上の成績から、間葉系細胞のPG応答機能の重要性、特にこれまで研究が行われてこなかったPGD2の役割が浮き彫りとなった。
2.間葉系細胞の分化・発生について 本プロジェクト研究の進展のためには間葉系幹細胞の確立は不可欠である。CDl05を指標として高純度で「間葉系幹細胞」を収集できた(投稿準備中:特許出願:国際特許PCT出願準備中)。また、ペースメーカー細胞(カハール介在細胞)と外縦走筋の分化にPDGFシグナル系が深く関わることを証明した(NeurogastroenteroIMotil)。今後、ES細胞を用いた人工腸管の研究を進めて行くうえで、重要な手がかりとなる。
3,その他、腸間膜動脈に対する胆汁酸の核内受容体FXRを介する長期作用を明らかにし、腸肝軸に関わる液性の生理的因子の1つとしての意義を新たに提唱できた(Am J Physiol)。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (5件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] MCP-1 targeting inhibits muscularis macrophage recruitment and intestinal smooth muscle dysfunction in colonic inflammation.2008

    • 著者名/発表者名
      Hori M, Nobe H, Horiguchi K, Ozaki H
    • 雑誌名

      Am J Physiol 294

      ページ: C391-C401

  • [雑誌論文] Chronic stimulation of farnesoid X receptor impairs nitric oxide sensitibity of vascular smooth muscle.2008

    • 著者名/発表者名
      Kida T, Murata T, Hori M, Ozaki H
    • 雑誌名

      Am J Physiol 296

      ページ: H195-201

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of Prostaglandin D2 receptor DP as a suppressor of tumor hyperpermeability and angiogenesis in vivo.2008

    • 著者名/発表者名
      Murata T, Lin MI, Aritake K, Matsumoto S, Narumiya S, Ozaki H, Urade Y, Hori M, Sessa WC
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USSA 105

      ページ: 20009-20014

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fluvastatin inhibits mast cell degranulation without changing the cytopla smic Ca2+ level.2008

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto M, Oka T, Murata T, Hori M, Ozaki H
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol 602

      ページ: 432-438

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate enhances IL-1β-induced COX-2 expression in mouse intestinal subepithelial myofibroblasts.2008

    • 著者名/発表者名
      Ohama T, Okada M, Murata T, Brautigan DL, Hori M, Ozaki H
    • 雑誌名

      An J Physiol 295

      ページ: G766-G775

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Downregulation of CPI-17 contributes to dysfunctional motility in chronic intestinal inflammation model mice and ulcerative colitis patients.2008

    • 著者名/発表者名
      Ohama T, Hori M, Fujisawa M, Kiyosue M, Hashimoto M, Ikenoue Y, Jinno Y, Miwa H, Matsumoto T, Murata T, Ozaki H
    • 雑誌名

      J Gastroenterology 43

      ページ: 858-865

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Platelet-derived growth factor signals play critical roles in differentiation of longitudinal smooth muscle cells in mouse embryonic gu't2008

    • 著者名/発表者名
      Kurahashi M, Niwa Y, Cheng J, Ohsaki Y, Fujita A, Goto H, Fujimoto T, Torihashi S
    • 雑誌名

      Neurogastroenterol Motil1 20

      ページ: 521-531

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prostaglandin D2 induces contraction via the thromboxane A2 receptor in rat liver myofibroblasts2008

    • 著者名/発表者名
      Maruyama T, Murata T, Ayabe S, Hori M, Ozaki H
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther 326

      ページ: 237-242

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lipopolysaccharide induces mzcrophage migration via PGD2 and PGE22008

    • 著者名/発表者名
      Tajima T, Murata T, Aritake K, Urade Y, Hirai H, Nakamura M, Ozaki H, Hori M
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther 326

      ページ: 493-501

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-inflammatory effects of phytosteryl ferulates in dextran sulfate sodium (DSS) -induced colitis in mice.2008

    • 著者名/発表者名
      Isam Ms, Murata T, Fujisawa M, Nagasaka R, Ushio H, Bari AM, Hori M, Ozaki H
    • 雑誌名

      Br J Pharmacol 154

      ページ: 812-824

    • 査読あり
  • [学会発表] Downregulation of LPS-mediated inhibition of peristalsis in germ free mice colon2009

    • 著者名/発表者名
      Kurihara T, Hori M, Hirayama K, Ito K, Murata T, Ozaki H
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-03-16
  • [学会発表] Acerylcholine induces contraction in rat intestimal myofibroblasts2009

    • 著者名/発表者名
      Iwanaga K, Murata T, Okada M, Hori M, Ozaki H
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-03-16
  • [学会発表] DP receptor selective agonist BW245C induces relaxation in rat liver myofibroblasts through the cAMP/PKA signal pathway2009

    • 著者名/発表者名
      Maruyama T, Murata T, Hori M, Ozaki H
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-03-16
  • [学会発表] PDGF-BB and endothelin-1 synergistically induce vascular smooth muscle phenotypic change in organ cultured artery2009

    • 著者名/発表者名
      Kida T, Chuma H, Murata T, Yamawaki H, Matsumoto S, Hori M, Ozaki H
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-03-16
  • [学会発表] 消化管筋層部におけるLPS曝露によるマクロファージを介した炎症応答と消化管運動障害2008

    • 著者名/発表者名
      堀 正敏
    • 学会等名
      第17回内毒素・LPS研究会
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2008-06-21
  • [備考]

    • URL

      http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/yakuri/kiban-s/index.htm

  • [産業財産権] 多能性幹細胞から分化した間葉系幹細胞およびその産生方法2008

    • 発明者名
      鳥橋茂子、蜷川奈々
    • 権利者名
      名古屋大学
    • 産業財産権番号
      特願2008-109002
    • 出願年月日
      2008-04-18

URL: 

公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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