間葉系細胞の免疫応答に着目した腸肝軸多段階免疫バリアーシステムの研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20228005
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 基礎獣医学・基礎畜産学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 尾崎 博 東京大学, 農学生命科学研究科, 教授 (30134505)
• 研究分担者: 堀 正敏 東京大学, 大学院農学生命科学研究科, 准教授 (70211547) ; 佐藤 晃一 山口大学, 獣医学部, 教授 (90205914) ; 鳥橋 茂子 名古屋大学, 医学部, 教授 (90112961) ; 百渓 英一 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構, 動物衛生研究所, 研究員 (50355145)
• 研究期間 (年度): 2008-05-12 – 2013-03-31
• キーワード: 腸肝軸 / 間葉系細胞 / 免疫応答 / 炎症反応 / 平滑筋細胞 / 筋線維芽細胞 / 内皮細胞 / ES細胞

研究概要

ヒトの消化管の長さは10m、内面の表面積は400m2にも及ぶ臓器で、ここには巧みなバリアー機構が存在している。一方、肝臓は消化器の下流に位置する重要な免疫臓器であり、消化管の影響を強く受けることから腸肝軸と呼ばれている。消化管ならびにこれと直結する肝臓におけるバリアーは生命維持のための必須の機構でありながら、体系化されていない。本研究は腸と肝臓におけるバリアーシステムを間葉系細胞の免疫応答に着目して明らかにすることを目的とし、脂質メディエーター、自律神経・免疫連関、収縮タンパク系、肝疾患に伴う循環系異常、腸管免疫系細胞、間葉系幹細胞作成技術、PAR受容体などの項目について最新の知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandin E2 promotes wound-induced migration of intestinal subepithelial myofibroblasts via EP2, EP3, and EP4 prostanoid receptor activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga K, Okada M, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 340(3) ページ: 604-611
  • DOI: 10.1124/jpet.111.189845
  • 査読あり
• [雑誌論文] EP2 and EP4 receptors on muscularis resident macrophages mediate LPS-induced intestinal dysmotility via iNOS upregulation through cAMP/ERK signals (2012)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Murata T, Aritake K, Urade U, Matsuoka T, Narumiya S, Ozaki H, Hori M
  • 雑誌名: Am J Physiol 巻: 302(5) ページ: G524-534
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00264.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] γ-Oryzanol reduces adhesion molecule expression in vascular endothelial cells via suppression of nuclear factor-κB activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Murata T, Tsubosaka Y, Ushio H, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Agric Food Chem 巻: 4;60(13) ページ: 3367-3372
  • DOI: 10.1021/jf2043407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trypsin inhibits lipopolysaccharide signaling in macrophages via toll-like receptor 4 accessory molecules (2012)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Shimose A, Shimizu T, Mukai Y, Kobayashi J, Ohama T, Sato K
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 21;91(3-4) ページ: 143-150
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2012.06.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of bovine Paratuberculosis and human inflammatory bowel diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Momotani E, Romona NM, Yoshihara K, Momotani Y, Hori M, Ozaki H, Eda S, Ikegami M
  • 雑誌名: Vet Immunol Immunopathol 巻: 15;148(1-2) ページ: 55-68
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2012.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis lipophilic antigen causes Crohn's disease-type necrotizing colitis in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Momotani E, Ozaki H, Hori M, Yamamoto S, Kuribayashi T, Eda S, Ikegami M
  • 雑誌名: Springerplus 巻: 1(1) ページ: 47
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP induces contraction mediated by the P2Y2 receptor in rat intestinal subepithelial myofibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Iwanaga K, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 25;657 ページ: 152-158
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.01.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relaxant effect of prostaglandin D2-receptor DP agonist on liver myofibroblast contraction (2011)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Ayabe S, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 116 ページ: 197-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-prostanoid EP3 signal induces vascular contraction via nPKC and ROCK activation in rat mesenteric artery (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 25;660 ページ: 375-380
  • DOI: 10.1016/j.ejphar
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased contractility of hepatic stellate cells in cirrhosis is mediated by enhanced Ca2+-dependent and Ca2+-sensitization pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 300(6) ページ: G1010-1021
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00350.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synchronous phosphorylation of CPI-17 and MYPT1 is essential for inducing Ca(2+) sensitization in intestinal smooth muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori D, Hori M, Murata T, Ohama T, Kishi H, Kobayashi S, Ozaki H
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 23(12) ページ: 1111-1122
  • DOI: 10.1111/j.1365-2982.2011.01799.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of trypsin on cytosolic calcium levels in the rat aortic endothelium (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko D, Komatsu H, Ohama T, Sato K
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 73(8) ページ: 1001-1005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cycloartenyl ferulate, a component contained in γ-oryzanol derived from rice bran oil, attenuates mast cell degranulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Fujimoto M, Nagasaka R, Ushio H, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Phytomedcine 巻: 17 ページ: 152-156
  • DOI: 10.1016/j.phymed.2009.05.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Halichlorine reduces monocyte adhesion to endothelium through the suppression of nuclear factor-kappaB activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Y, Murata T, Yamada K, Uemura D, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 113 ページ: 208-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of bovine intestinal subepithelial myofibroblasts (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga K, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 112 ページ: 98-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling and functional assays of activated hepatic stellate cells suggest that myocardin has a role in activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Ochi T, Imasato A, Morizane Y, Hori M, Ozaki H, Shinjo K
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 30 ページ: 42-54
  • DOI: 10.1111/j.1478-3231.2009.02120.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression and cruicial roles of BMP signaling in developement of smooth muscle progenitor cells in the mouse embryonic gut (2009)
  • 著者名/発表者名: Torihashi S, Hattori T, Hasegawa H, Kurahashi M, Ogaeri T, Fujimoto T
  • 雑誌名: Differentiation 巻: 77 ページ: 277-289
  • DOI: 10.1016/j.diff.2008.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive renal dysfunction and macrophage infiltration in interstitial fibrosis in an adenine-induced tubulointerstitial nephritis mouse model (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, Aizawa R, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 巻: 131 ページ: 483-490
  • DOI: 10.1007/s00418-009-0557-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of SLURP-1, an endogenous a7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric ligand, in murine bronchial epithelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Horiguchi S, Yamashita N, Irie K, Masuda J, Takano-Ohmuro H, Himi T, Miyazawa M, Moriwaki Y, Okuda T, Misawa H, Ozaki H, Kawashima K
  • 雑誌名: J Neuroscience Res 巻: 87 ページ: 2740-2747
  • DOI: 10.1002/jnr.22102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbachol induces Ca^<2+>-dependent contraction via muscarinic M2 and M3 receptors in rat intestinal subepithelial myofibroblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga K, Murata T, Okada M, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 110 ページ: 306-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-dependent phenotypic and contractile changes of pulmonary artery in chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoshima D, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 110 ページ: 182-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17β-estradiol induces gastrointestinal motility disorder by decrease in CPI-17 phosohorylation via change in Rho-family G-proteins Rnds expression in small intestine (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimomura A, Ohama T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 71 ページ: 1591-1597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antioxidant, free radical scavenging and NF-κB inhibitory activities of phytosteryl ferulates: Structure-activity studies (2009)
  • 著者名/発表者名: Islam MS, Yoshida H, Matsuki N, Ono K, Nagasaka R, Ushio H, Guo Y, Hiramatsu T, Hosoya T, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 111 ページ: 328-337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet-derived growth factor signals play critical roles in differentiation of longitudinal smooth muscle cells in mouse embryonic gut (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi M, Niwa Y, Cheng J, Ohsaki Y, Fujita A, Goto H, Fujimoto T, Torihashi S
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 20 ページ: 521-531
  • DOI: 10.1111/j.1365-2982.2007.01055.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCP-1 targeting inhibits muscularis macrophage recruitment and intestinal smooth muscle dysfunction in colonic inflammation (2008)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Nobe H, Horiguchi K, Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol 巻: 294 ページ: C391-C401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory effects of phytosteryl ferulates in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Islam MS, Murata T, Fujisawa M, Nagasaka R, Ushio H, Bari AM, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 154 ページ: 812-824
  • DOI: 10.1038/bjp.2008.137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 induces contraction via the thromboxane A2 receptor in rat liver myofibroblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Murata T, Ayabe S, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 591 ページ: 237-242
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.06.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide induces macrophage migration via PGD2 and PGE2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Murata T, Aritake K, Urade Y, Hirai H, Nakamura M, Ozaki H, Hori M
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 326 ページ: 493-501
  • DOI: 10.1124/jpet.108.137992
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of CPI-17 contributes to dysfunctional motility in chronic intestinal inflammation model mice and ulcerative colitis patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohama T, Hori M, Fujisawa M, Kiyosue M, Hashimoto M, Ikenoue Y, Jinno Y, Miwa H, Matsumoto T, Murata T, Ozaki H
  • 雑誌名: J Gastroenterology 巻: 43 ページ: 858-865
  • DOI: 10.1007/s00535-008-2241-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluvastatin inhibits mast cell degranulation without changing the cytoplasmic Ca^<2+> level (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Oka T, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 602 ページ: 432-438
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.11.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Prostaglandin D2 receptor DP as a suppressor of tumor hyperpermeability and angiogenesis in vivo (2008)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Lin MI, Aritake K, Matsumoto S, Narumiya S, Ozaki H, Urade Y, Hori M, Sessa WC
  • 雑誌名: PNAS 巻: 105 ページ: 20009-20014
  • DOI: 10.1073/pnas.0805171105
  • 査読あり
• [学会発表] Stimulation with 5-HT4 receptor induces anti-inflammatory actions via alpa7nACh receptors on muscularis macrophages associated with postoperative ileus (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori M
  • 学会等名: The 11 Southeast Asia Western Pacific Regional Meeting of Pharmacologists
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] Molecular pathogenesis of bovine paratuberculosis and human inflammatory bowel diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Momotani E
  • 学会等名: OECD Sponsored conference, 9th International Veterinary Immunology Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-08-16
• [学会発表] Differentiation of smooth muscle cells and ICC both in vivo and in vitro (2010)
  • 著者名/発表者名: Torihashi S
  • 学会等名: 6th ISICC (International Symposium on ICC)
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2010-02-08
• [学会発表] Development of ICC in vivo and from embryonic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Toriahshi S
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2009 Symposium
  • 発表場所: Chicago IL, USA
  • 年月日: 2009-06-01
• [備考]
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/yakuri/kiban-s/index.htm
• [備考] 報道:米糠に含まれる抗酸化物質γ-オリザノールの抗炎症作用、抗糖尿病作用が日本経済新聞(2010年9月26日朝刊)で取り上げられた。
• [備考] 受賞: 日本獣医学会賞 堀正敏(平成23年3月)炎症に伴う消化管マクロファージを介した消化管運動機能障害の分子機構
• [産業財産権] メタボリックシンドロームモデルラット誘導多能性幹細胞および製造方法 (2013)
  • 発明者名: 鳥橋茂子、永田浩三、竹中菜々、川端佑果
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-100645(JP)
  • 出願年月日: 2013-05-10
• [産業財産権] MESENCHYMAL STEM CELL AND METHOD FOR PRODUCTION (2013)
  • 発明者名: Shigeko Torihashi
  • 権利者名: National University Corporation Nagoya University
  • 産業財産権種類: U.S.Patent
  • 産業財産権番号: 12/988,381
  • 取得年月日: 2013-05-23
  • 外国
• [産業財産権] IgE 捕捉剤、並びに抗アレルギー性の医薬組成物、化粧料組成物、食料組成物、飲料組成物及び飼料組成物 (2012)
  • 発明者名: 尾崎博、堀正敏、岡竜也
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許出願
  • 産業財産権番号: 特許第5109113号
  • 取得年月日: 2012-10-19