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2010 年度 実績報告書

認知症における微小管重合調節異常と薬剤探索

研究課題

研究課題/領域番号 20228006
研究機関東北大学

研究代表者

内田 隆史  東北大学, 大学院・農学研究科, 教授 (80312239)

研究分担者 内田 千代子  茨城大学, 保健管理センター, 准教授 (80312776)
二井 勇人  東北大学, 大学院・農学研究科, 准教授 (90447459)
日高 将文  東北大学, 大学院・農学研究科, 助教 (00584848)
キーワード微小管 / Pin1 / hGas7b / リン酸化タウ / キネシン / アルツハイマー病 / パクリタクセル / 生活習慣病
研究概要

hGas7bの生物機能を明らかにするためにノックアウトマウスを作製している。また、hGas7bのin vitroでの機能としてキネシンの運動を阻害する機構についてmotility assayで検討した。Gas7bがリン酸化タウを介さないでも直接微小管重合を制御する可能性もあり、より解像度のいい凍結電子顕微鏡観察なども平衡して行っている。微小管重合を阻害または促進する低分子化合物としてパクリタクセルの誘導体を作製した。これらは有効濃度が高くて実用には適さないが、今後、Gas7bとこれら化合物の複合体の結晶構造解析を行って明らかにしていくことで、脳内に到達可能なパクリタクセル誘導体を作製したい。脳に存在し、Pin1に結合するタンパク質として新たにCAMKIIを見出した。CamKIIは、脳に多く存在し、アルツハイマー病にも関与としていることから、Pin1の新たな標的として今後検討していく。この他、Pin1が糖尿病や肥満に関与すること、およびそのメカニズムを明らかにした。すなわち、Pin1がIRS1を活性化すること、さらにCRTCの活性化も行い、インシュリンシグナルの少なくともことなった二つの分子の活性化の制御をおこなっていることを明らかにした。生活習慣病もアルツハイマー病も加齢疾患であり、Pin1が多様な加齢疾患に関わっていることがますます明確になった。新たなPin1阻害剤としてTME-001を東京大学医薬品機構のライブラリーから見出した。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2012 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (9件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] peptidyl-prolyl cis/trans isomerase NIMA-interacting 1 associates with IRS-1 and enhances insulin actions and adipogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Nakatsu Y, et al
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 286 ページ: 20812-20822

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TIEG1 negatively controls the myoblast pool indispensable for fusion during myogenic differentiation of C2C12 cells2011

    • 著者名/発表者名
      Miyake M, Uchida T, Yamaguchi T
    • 雑誌名

      J Cell Physiol

      巻: 226 ページ: 1128-1136

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of tuberculosis-associated proteins in whole blood supernatant2011

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, et al
    • 雑誌名

      BMC Infectious Diseases

      巻: 11 ページ: 71

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A dual inhibitor against prolyl isomerase Pin1 and cyclophilin discovered by a novel real-time fluorescence detection method2011

    • 著者名/発表者名
      Mori T, et al
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 406 ページ: 439-443

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 protects mice from endotoxin shock2011

    • 著者名/発表者名
      Akiyama H, et al
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6 ページ: e14656

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pin1 associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing CRE transcriptional activity2011

    • 著者名/発表者名
      Nakatsu Y, et al
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 285 ページ: 33018-33027

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Endocrine disrupting chemicals bind to a novel receptor, microtubule-associated protein 2, and positively and negatively regulate dendritic outgrowth in hippocampal neurons2010

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga, H, Uchida T, Ueda H
    • 雑誌名

      J Neurochem

      巻: 114 ページ: 1333-1343

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of Pin1-binding phosphorylated proteins in mouse brain2010

    • 著者名/発表者名
      Tatara Y, et al
    • 雑誌名

      Biosci Biotech Biochem

      巻: 74 ページ: 2480-2483

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Preparation of protein transduction domain fused peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin12010

    • 著者名/発表者名
      Ohashi T, et al
    • 雑誌名

      Biosci Biotech Biochem

      巻: 74 ページ: 2067-2070

    • 査読あり
  • [学会発表] Pin1の欠損は脂肪細胞分化を抑制する2010

    • 著者名/発表者名
      古米健吾, et al
    • 学会等名
      BMB2010
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] Pin1によるP-糖タンパク質(ABCトランスポーターMDR1)発現制御2010

    • 著者名/発表者名
      坂場義正, et al
    • 学会等名
      BMB2010
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] 新規微小管構造制御因子の発見と作用メカニズムの解明2010

    • 著者名/発表者名
      後藤愛那, et al
    • 学会等名
      BMB2010
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] Cdk5-regulated interaction between Peptidyl-prolyl isomerase Pin1 and microtuble-associated protein Tau2010

    • 著者名/発表者名
      Taeko Kimura, et al
    • 学会等名
      BMB2010
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1によるCaMKIIの構造と機能の制御2010

    • 著者名/発表者名
      大橋翼, et al
    • 学会等名
      BMB2010
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] エネルギー状態によるCRTC3の発現調節と脂肪分化における役割の解明2010

    • 著者名/発表者名
      中津佑介
    • 学会等名
      BMB2010
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] 新規Pin1結合タンパクTrk-fused geneはAktの活性化を促進する2010

    • 著者名/発表者名
      大崎慶子, et al
    • 学会等名
      BMB2010
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] hGas7b Enhances Microtubule Polymerization but Blocks Kinesin Movement on Microtubule2010

    • 著者名/発表者名
      Masafumi Hidaka, et al
    • 学会等名
      4th Mechanobiology Workshop : Actin, The Cytoskeleton and the Nucleus
    • 発表場所
      Singapore
    • 年月日
      2010-11-09
  • [学会発表] Establishment of High-Throughput Screening for Prolyl Isomerasese Inhibitors with Real-time Fluorescence Monitoring System2010

    • 著者名/発表者名
      TADASHI MORI, et al
    • 学会等名
      16th SBS annual meeting
    • 発表場所
      Phenix (USA)
    • 年月日
      2010-04-11
  • [備考]

    • URL

      http://www.agri.tohoku.ac.jp/enzyme/index-j.html

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公開日: 2013-06-26  

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