認知症における微小管重合調節異常と薬剤探索

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20228006
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 内田 隆史 東北大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (80312239)
• 研究分担者: 日高 將文 東北大学, (連合)農学研究科(研究院), 助教 (00584848) ; 二井 勇人 東北大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (90447459) ; 内田 千代子 福島大学, 人間発達文化学類, 教授 (80312776)
• 研究期間 (年度): 2008-05-12 – 2013-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / 微小管 / プロリン異性化酵素 / Pn1 / Gas7b / CREB / 肥満

研究概要

アルツハイマー病患者脳でGas7bのレベルが低下していたことからGas7bの機能と構造について研究を進めた。１）Gas7bがタウを介した微小管の重合だけでなく、直接チューブリンやアクチンと結合し、微小管の束化や微小管とアクチン繊維との架橋を促進し神経細胞の形態を制御していることを見出した（J Biol Chem 2013）。２）Gas7bとタウの結合場所の詳細を特定する研究を進め、タウの微小管重合や凝集制御に関して検討を行っている。これらは産創研との共同研究である。３）また、アルツハイマー病モデルマウスをめざして作成したGas7b-KOマウスは顕著な表現型を示していなかった。この結果はGas7bの個体レベルの機能に関してはマウスでなくヒト臨床サンプルで検討を行うことが必要であることを示唆している。
また、Pin1が糖尿病や肥満に、CREBの活性の制御をすることにより関与していることを明らかにし、この機構を利用しPin1阻害剤が肥満を抑制できることを示した（Plos one、BBB）。Pin1と類似一次構造を有していたがPin1との関連性がこれまで明確でなかったPar14がPin1と同様にインシュリンシグナル伝達のカギ分子であるIRSの活性化を行うことを明らかにし両分子の機能の類維性を明らかにすることができた。Par14は申請者が1999年に発見した分子であり独創的な研究になっている。
CREBは学習記憶にも関係しており、CREBの活性をPin1が制御することは脳においても意味があることは間違いない。Pin1阻害剤が脳血管バリアを通過する場合にはその点をケアしないといけないが、逆に通過できる薬剤があれば、精神科関連疾患の薬剤のリードとなる可能性を持つことになる。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Differential Regulation of Cellular Senescence and Differentiation by Prolyl Isomerase Pin1 in Cardiac Progenitor Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Toko H, Uchida T, Sussman MA
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 ページ: 5348-5356
  • 査読あり
• [雑誌論文] A High-Throughput Screen for Inhibitors of the Prolyl Isomerase, Pin1, Identifies a Seaweed Polyphenol that Reduces Adipose Cell Differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: １．Mori T, Hidaka M , Ikuji H, Yoshizawa I, ToyoharaH, Okuda T, Uchida C, Asano T, Yotsu-Yamashita M and Uchida T
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coffee consumption delays the hepatitis and suppresses the inflammation related gene expression in the Long-Evans Cinnamon rat (2014)
  • 著者名/発表者名: 3. Katayama M, Donai K , Sakakibara H , Ohtomo Y, Miyagawa M, Kuroda K , Kodama H, Suzuki K, Kasai N, Nishimori K, Uchida T, Watanabe K, Aso H, Isogai E, Sone H and Fukuda T
  • 雑誌名: Clin Nutr 巻: 33 ページ: 302-310
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2013.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth arrest specific protein 7b (Gas7b) regulates neuronal cell morphology by enhancing microtubule and actin filament assembly (2013)
  • 著者名/発表者名: Gotoh A, Uchida T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 34699-34706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Par14 associates with IRS-1, thereby enhancing insulin-induced IRS-1 phosphorylation and metabolic actions (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Uchida T, Asano T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 20692-20701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1-mediated Runx2 modification is critical for skeletal development (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoon WJ, Uchida T, Ryoo HM
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 228 ページ: 2377-2385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 Stimulates Dephosphorylation of Tau at Cdk5-Dependent Alzheimer Phosphorylation Sites (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Uchida T, Hisanaga S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 7968-7977
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and structural determination of two novel phlorotannins from the brown alga Ecklonia kurome Okanura, and their radical scavenging activities (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita YM, Uchida T
  • 雑誌名: Mar Drugs 巻: 11 ページ: 165-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary fibroblast cultures and karyotype analysis for the olive ridley sea turtle (Lepidochelys olivacea) (2013)
  • 著者名/発表者名: 5. Fukuda T, Katayama M, Kinoshita K, Kasugai T, Okamoto H, Kobayashi K, Kurita M, Soichi M, Donai K, Uchida T, Onuma M, Sone H, Isogai E, Inoue-Murayama M
  • 雑誌名: In Vitro Cell Dev Biol Anim 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s11626-013-9715-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Cardiac Hypertrophic Signaling by Prolyl Isomerase Pin1 (2013)
  • 著者名/発表者名: 8. Toko H, Konstandin MH, Doroudgar S, Ormachea L, Joyo E, Joyo AY, Din S, Gude NA, Collins B, Völkers MJ, Thuerauf DJ, Glembotski CC, Chen CH, Lu KP, Müller OJ, Uchida T, Sussman MA
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 112(9) ページ: 1244-1252
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Regulates Mouse Embryonic Fibroblast Differentiation into Adipose Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(3) ページ: e31823
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0031823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Pin1 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis in a rodent model (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Uchida T Asano T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 44526-44535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient establishment of primary fibroblast cultures from the hawksbill sea turtle (Eretmochelys imbricata) (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Uchida T
  • 雑誌名: In Vitro Cell Dev Biol Anim 巻: 48 ページ: 660-665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient Establishment of Pig Embryonic Fibroblast Cell lines with Conditional Expression of the Simian Vacuolating Virus 40 Large T Fragment (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Uchida T
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 76 ページ: 1372-1377
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 retards cell-growth and suppresses etoposide-induced apoptosis in Pin1-deficient mouse embryonic fibroblasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki K, Uchida T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 422 ページ: 133-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between structure of Taxane derivatives and their microtubule polymerization activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidaka M, Uchida T
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 76 ページ: 349-352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of an adipose-derived mesenchymal stem cell line from a p53-knockout mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: 13. Komine A, Abe M, Saeki T, Terakawa T, Uchida C and Uchida T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 426 ページ: 468-474
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.08.094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alzheimer’s Disease-Related Protein hGas7b Interferes with Kinesin Motility (2012)
  • 著者名/発表者名: 16. Hidaka M, Koga T, Gotoh A, Sanada M, Hirose K and Uchida T
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 151 ページ: 593-598
  • DOI: 10.1093/jb/mvs038
  • 査読あり
• [雑誌論文] A critical step for JNK activation: Isomerization by the prolyl isomerase Pin1 (2012)
  • 著者名/発表者名: 19. Park JE, Lee JA, Park SG, Lee DH, Kim SJ, Kim HJ, Uchida C, Uchida T, Park BC, Cho S
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 19 ページ: 153-161
  • DOI: 10.1038/cdd.2011.82
  • 査読あり
• [学会発表] FRETを用いた硝酸センサータンパク質の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤 愛那 日高 將文 岡部 恵美子 金井 研太 小坂 啓太 板倉 学 クリスチーナ サンチェス 南澤 究 内田 隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会
  • 発表場所: 東京, 明治大学
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1によるP糖タンパク質の発現制御機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川邉庸介、坂場義正、内田隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会
  • 発表場所: 東京、明治大学
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] Growth arrest specific protein b(Gas7b)によるリン酸化Tau量の調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 乗田 理恵、清水 泰希、秋山 弘匡、広瀬 恵子、後藤 愛那、日高 將文、内田 隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会
  • 発表場所: 東京、明治大学
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] FRET法を用いたPin1構造変化の可視化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡部恵美子、日高將文、内田隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会
  • 発表場所: 東京、明治大学
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] ポリフェノールによるプロリン異性化酵素(Pin1、Cyp)の活性制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小坂啓太、生地紘子、日高將文、内田隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会
  • 発表場所: 東京、明治大学
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] p53KOマウス脂肪由来クローナル間葉系幹細胞の樹立と解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐伯俊幸、阿部素子、小峰陽比古、内田千代子、内田隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台市、東北大学
  • 年月日: 20130324-20140328
• [学会発表] リン酸化Tauの微小管重合促進能を回復させる因子Pin1およびhGas7 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水 泰希、小坂 啓太、林 悠太、岡部 恵美子、藤田 彩子、後藤 愛那、日高 將文、内田 隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台市、東北大学
  • 年月日: 20130324-20130328
• [学会発表] アルツハイマー病関連タンパク質Gas7bの機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 乗田理恵、藤田彩子、後藤愛那、二井勇人、内田隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台市、東北大学
  • 年月日: 20130324-20130328
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1はPresenilin1に結合し、活性を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木広美、二井勇人、内田隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台市、東北大学
  • 年月日: 20130324-20130328
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1の脳関連キナーゼCaMKIIへの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金井研太、小坂啓太、堤貴明、後藤愛那、二井勇人、日高將文、内田隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台市, 東北大学
  • 年月日: 20130324-20130328
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1阻害剤のハイスループットスクリーニングによる、脂肪細胞分化抑制効果を有する海藻ポリフェノールの同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森正、林宜瑾、吉澤いぶき、生地紘子、田村隆裕、奥田徹、内田千代子、豊原治彦、山下まり、内田隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台市、東北大学
  • 年月日: 20130324-20130328
• [学会発表] c-mycに作用し構造変化するPin1-FRET法の構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡部恵美子、日高將文、内田隆史
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台市、東北大学
  • 年月日: 20130324-20130328
• [学会発表] 化合物ライブラリーを用いたアカデミア創薬の東北大学における取り組み (2013)
  • 著者名/発表者名: 菅原明、青木淳賢、段孝、清水律子、鈴木教郎、可野邦行、奥平真一、箱田明子、金子寛、内田隆史、中澤徹、土井隆行、宮田敏男、大島吉輝、山本雅之
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡市、国際会議場
  • 年月日: 20130321-20130323
• [学会発表] Establishment of adipose-derived mesenchymal stem cell lines from a p53-knockout mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Komine A, Abe M, Saeki T, Terakawa T, Uchida C and Uchida T
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡市、マリンメッセ
  • 年月日: 20121211-20121214
• [学会発表] Gas7bと細胞骨格タンパク質actin、tubulinとの関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 後藤 愛那、広瀬 恵子、内田 隆史
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡市、マリンメッセ
  • 年月日: 20121211-20121214
• [学会発表] Visualization of Pin1-phosphopeptide association with FRET-based indicators (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡部恵美子、日高将文、内田隆史
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡市、マリンメッセ
  • 年月日: 20121211-20121214
• [備考] 東北大学大学院農学研究科・農学部 分子酵素学
  • URL: http://www.agri.tohoku.ac.jp/j030100/id0031.html
• [備考] 東北大学大学院農学研究科・応用生命科学専攻・分子細胞化学講座・分子酵素学研究室
  • URL: http://www.agri.tohoku.ac.jp/enzyme/index-j.html