ストレスシグナルの分子機構解明による創薬基盤の確立

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20229004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
• 研究分担者: 武田 弘資 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (10313230) ; 名黒 功 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (80401222)
• キーワード: ストレス / ASKファミリー

研究概要

ストレス応答は、細胞が持つ最も基本的な生命現象のひとつであり、その破綻は、炎症、がん、神経変性、自己免疫などをはじめとする多様な疾患の発症原因となる。シグナル伝達分子の多くは、ホルモンやサイトカインなどの生理活性物質のみならず物理化学的ストレスによってもその活性が制御されるが、ストレスセンサーの実体ならびにタンパク質によるストレス認識の構造的ならびに時空間的分子基盤については不明な点が多く残されている。本研究は、ストレス応答性ASKファミリーキナーゼならびにその活性制御タンパク質群の機能解析を中心テーマとして推進し、酸化ストレス、小胞体ストレス、浸透圧ストレスなどの物理化学的ストレスが如何にしてリン酸化シグナルに変換され、またストレスシグナルが如何にして細胞機能を司るかという、基本的な生命現象の分子的実体の解明を目指す。本年度は、1.ASK1活性の時間的制御におけるユビキチンー脱ユビキチン化の役割、2.線虫ならびにショウジョウバエを用いた遺伝学的アプローチ(スクリーニング)によるASKファミリーシグナルの解明、3.ASKファミリーの発がん過程における役割、4.新規脱リン酸化酵素PGAM5によるASK1活性制御機構の解明、5.浸透圧ストレス応答機構の解明、に焦点を絞って研究を展開し、それぞれの項目について、ストレスシグナルの新しい制御機構の解明に進展がみられた。

研究成果

• [雑誌論文] Hyperactivity in novel environment with increased dopamine and impaired novelty preference in apoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)-deficientmice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumakura, K., et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 66 ページ: 313-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 regulates colitis and colitis-associated tumorigenesis via the innate immune responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, Y., et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 138 ページ: 1055-1067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal negative regulation of PDK1 and ASK1 signaling by direct interaction and phosphorylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Seong, H.A., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 2397-2414
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資, 他
  • 雑誌名: 創薬科学の魅力-東京大学大学院薬学系研究科からの発信-(廣川書店) ページ: 317-333
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-Regulating Kinase(ASK)-1 Mediates Apoptosis through activation of JNK1 following Engagement of Membrane Immunoglobulin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Furuhata, M.
  • 雑誌名: Exp.Cell.Res. 315 ページ: 3467-3476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective activation of the p38 MAPK pathway by synthetic monophosphoryl lipid A. (2009)
  • 著者名/発表者名: Cekic, C., et al.
  • 雑誌名: J.Bilo.Chem. 284 ページ: 31982-31991
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin-like sequence in ASK1 plays critical roles in the recognition and stabilization by USP9X and oxidative stress-induced cell death. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H, et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell 36 ページ: 805-818
  • 査読あり
• [雑誌論文] A TNF- and c-Cbl-dependent FLIP(S)-degradation pathway and its function in Mycobacterium tuberculosis-induced macrophage apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kundu M, et al.
  • 雑誌名: Nat.Immunol. 10 ページ: 918-926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in aldosterone/salt-induced cardiac inflammation and fibrosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., et al.
  • 雑誌名: Hypertension 54 ページ: 544-551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Phosphoglycerate mutase 5 uses alternate catalytic activity as a protein serine/threonine phosphatase to activate ASK1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 13 ページ: 653-664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serine 58 of 14-3-3{zeta}is a molecular switch regulating ASK1 and oxidant stress-induced cell death. (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhou, J., et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 29 ページ: 4167-4176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting ASK1 in ER stress-related Neurodegenerative Diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., et al.
  • 雑誌名: Expert Opinion on Therapeutic Targets 13 ページ: 653-664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathways in invertebrate immune and stress response. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka, R., et al.
  • 雑誌名: Invertebrate Survival Journal 6 ページ: 32-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of ASK family proteins in stress responses and diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hattori, K., et al.
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 7 ページ: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress-Activated MAP Kinase Cascades in Cellular Senescence. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, J., et al.
  • 雑誌名: Curr.Med.Chem. 16 ページ: 1229-1235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring cell death in higher eukaryotes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Galluzzi, L., et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 16 ページ: 1093-1107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidizable residues mediating protein stability and cytoprotective interaction of DJ-1 with apoptosis signal-regulating kinase 1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Waak, J., et al
  • 雑誌名: J.Bilo.Chem. 284 ページ: 14245-14257
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iriyama, T., et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 28 ページ: 843-853
  • 査読あり
• [雑誌論文] USP14 inhibits ER-associated degradation via interaction with IRE1 alpha. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai, A., et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 379 ページ: 995-1000
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishitoh, H., et al.
  • 雑誌名: Protein Misfolding Disorders : A Trip into the ER (ed Hetz, C.)(Bentham Science Publishers) ページ: 94-102
• [学会発表] ASKファミリーによるストレス応答機構と疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第9回細胞死研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100118-19
• [学会発表] ASK family signaling in stress and disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: University of Lausanne Seminar
  • 発表場所: Zurich, Switzerland
  • 年月日: 2010-03-31
• [学会発表] ASK family signaling in stress and disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: Emory University Seminar
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2010-03-15
• [学会発表] ASK family signaling in stress and disease (2010)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第15回愛知県がん国際シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] ASKファミリーによるストレス応答機構～浸透圧ストレス応答と血圧制御～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第8回Vascular and Brain Conference
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-10-09