ストレスシグナルの分子機構解明による創薬基盤の確立

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20229004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
• 研究分担者: 武田 弘資 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (10313230) ; 名黒 功 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (80401222)
• キーワード: ストレス / ASKファミリー / PGAM5

研究概要

ストレス応答は、細胞が持つ最も基本的な生命現象のひとつであり、その破綻は、炎症、がん、神経変性、自己免疫などをはじめとする多様な疾患の発症原因となる。シグナル伝達分子の多くは、ホルモンやサイトカインなどの生理活性物質のみならず物理化学的ストレスによってもその活性が制御されるが、ストレスセンサーの実体ならびにタンパク質によるストレス認識の構造的ならびに時空間的分子基盤については不明な点が多く残されている。本研究は、ストレス応答性キナーゼならびにフォスファターゼの機能解析を中心テーマとして推進し、酸化ストレス、小胞体ストレス、'浸透圧ストレスなどの物理化学的ストレスが如何にしてリン酸化シグナルに変換され、またストレスシグナルが如何にして細胞機能を司るかという、基本的な生命現象の分子的実体の解明を目指す。本年度は、1.ASKファミリー活性の時間的制御におけるユビキチンー脱ユビキチン化の役割、2.線虫ならびにショウジョウバエを用いた遺伝学的アプローチ(スクリーニング)によるASKファミリーシグナルの解明、3ASKファミリーのがん転移過程における役割、4.PGAM5によるネクローシス制御機構の解明、5.ASK3による浸透圧ストレス応答機構の解明、に焦点を絞って研究を展開し、それぞれの項目について、ストレスシグナルの新しい制御機構の解明に進展がみられた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

遺伝学的アプローチに急展開が見られ、予想以上に大きな成果が得られた。

今後の研究の推進方策

当初の予定通り進め、ストレス応答全般に大きなインパクトのある研究を展開したい。

研究成果

• [雑誌論文] Novel mechanism of angiotensin II-induced cardiacinjury in hypertensive rats : the critical role of ASK1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nako, H., et al.
  • 雑誌名: Hypertens.Res. 巻: 35 ページ: 194-200
  • DOI: 10.1038/hr.2011.175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of apoptosis by mitochondrial phosphatase PGAM5 in the mushroom body is crucial for heat shock resistance in Drosophila melanogaster (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishida, Y., et al.
  • 雑誌名: PloS ONE 巻: 7 ページ: e30265
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Mediates MPTP Toxicity and Regulates Glial Activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee, K.W.
  • 雑誌名: PloS ONE 巻: 7 ページ: e29935
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0029935
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER stress activates the NLRP3 inflammasome via an UPR-independent pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Menu, P.
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 3 ページ: e261
  • DOI: 10.1038/cddis.2011.132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of apoptosis signal regulating kinase-1 prevents ventilatorinduced lung injury in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Makena, P.S., et al.
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Cell Mol.Biol 巻: (in press)
  • DOI: 10.1165/rcmb.2011-0234OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 MAP kinase regulates the expression of genes in the dopamine synthesis pathway through phosphorylation of NR4A nuclear receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekine,Y., Takagahara,S., Hatanaka, R., Watanabe, T., Oguchi, H., Noguchi, T., Naguro, I., Kobayashi, K., Tsunoda, M., Funatsu, T., Nomura, H., Toyoda, T., Matsuki, N., Kuranaga, E., Miura, M., Takeda, K., and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 124 ページ: 3006-3016
  • DOI: 10.1242/jcs.085902
• [雑誌論文] HSV infection induces production of ROS which potentiate signaling from pattern recognition receptors : role for S-gluta hionylation of TRAF3 and 6 (2011)
  • 著者名/発表者名: Dosal, RG.
  • 雑誌名: PLoS Pathogens 巻: 7 ページ: e1002250
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1002250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Deficiency Accelerates Hyperlipidemia-Induced Atheromatous Plaques via Suppression of Macrophage Apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S.
  • 雑誌名: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 巻: 31 ページ: 1555-1564
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.227140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibits hepatocarcinogenesis by controlling the tumor-suppressing function of stress-activated MAPK (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54 ページ: 185-195
  • DOI: 10.1002/hep.24357
  • 査読あり
• [学会発表] 亜鉛枯渇時に働く小胞体ストレス誘導スイッチとしてのSOD1の新規機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲、本間謙吾
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 20120328-20120331
• [学会発表] SOD1 as a molecular switch to initiate the homeostatic ER stress response under conditions of zinc deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., et al
  • 学会等名: The International Society for Zinc Biology (ISZB) 2012 Conference
  • 発表場所: St.Kilda, Australia(招待講演)
  • 年月日: 20120115-20120119
• [学会発表] Stress signaling in cell death, inflammation and disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichijo, H
  • 学会等名: The 23th Annual Meeting of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 20111006-20111007
• [学会発表] 亜鉛枯渇によるSOD1-Derlin-1結合を介した小胞体ストレスの生理的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲, 他
  • 学会等名: 第22回日本微量元素学会学術集会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 20110701-20110702