ストレスシグナルの分子機構解明による創薬基盤の確立

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20229004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00242206)
• 研究分担者: 名黒 功 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (80401222) ; 西頭 英起 宮崎大学, 医学部, 教授 (00332627)
• 研究期間 (年度): 2008-05-12 – 2013-03-31
• キーワード: ストレス / ASKファミリー / PGAM5

研究概要

シグナル伝達分子の多くは、ホルモンやサイトカインなどの生理活性物質のみならず物理化学的ストレスによってもその活性が制御されるが、ストレスセンサーの実体ならびにタンパク質によるストレス認識の構造的ならびに時空間的分子基盤については不明な点が多く残されている。本研究は、ストレス応答性キナーゼならびにフォスファターゼの機能解析を中心テーマとして推進し、酸化ストレス、小胞体ストレス、浸透圧ストレスなどの物理化学的ストレスが如何にしてリン酸化シグナルに変換され、またストレスシグナルが如何にして細胞機能を司るかという、基本的な生命現象の分子的実体の解明を目指した。最終年度は、1. ASKファミリーシグナルソームの生化学的解明、2. ASK1による小胞体ストレス依存性細胞死誘導機構の解明、3. ASK3による浸透圧ストレス応答機構の解明に焦点を絞って研究を展開し、それぞれの項目について、ストレスシグナルの新しい制御機構の解明に進展がみられた。
より具体的には、ASKファミリーシグナルソームについてこれまでに同定した因子に関して解析を行ない、活性化にどのような影響をもつかを重点的に検討した。ASK1の活性化制御がリン酸化・脱リン酸化によってなされるのみならず、ノックアウト動物も用いてユビキチン化による翻訳後修飾もASK1の活性化制御に重要であることを解明した。さらに、ASK1による小胞体ストレス依存性細胞死誘導機構について、ASK1の下流での運動神経細胞死実行因子の探索を行い、複数の候補分子群を得ることに成功した。また、ASK3リン酸化活性制御因子、基質分子の同定をsiRNAスクリーニング系を用いて行い、候補分子群の同定を進めるとともに、浸透圧ストレスシグナルの候補分子について機能解析を進め、大きな成果を得た。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Depletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 prevents bile duct ligation-induced necroinflammation and subsequent peribiliary fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, H., Yamada, S., Nabeshima, A., Guo, X., Tanimoto, A., Wang, K.Y., Kitada, S., Tasaki, T., Takama, T., Shimajiri, S., Horlad, H., Komohara, Y., Izumi, H., Kohno, K., Ichijo, H. and Sasaguri, Y.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 184 ページ: 644-661
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.11.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression of Fn14 via mechanical stress-activated JNK contributes to apoptosis induction in osteoblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H., Fukuno, N., Kanda, Y., Kantoh, Y., Chida, T., Nagaura, Y., Suzuki, O., Nishitoh, H., Takeda, K., Ichijo, H., Sawada, Y., Sasaki, K., Kobayashi, T. and Tamura, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 6438-6450
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.536300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roquin-2 promotes ubiquitin-mediated degradation of ASK1 to regulate stress responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, T., Araki, T., Kawarazaki, Y., Naguro, I., Heynen, S., Aza-Blanc, P., Ronai, Z., Matsuzawa, A. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Sci. Signal. 巻: 7 ページ: ra8
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyama, K., Koibuchi, N., Uekawa, K., Hasegawa, Y., Kataoka, K., Katayama, T., Sueta, D., Jie Ma, M., Nakagawa, T., Yasuda, O., Tomimoto, H., Ichijo, H., Ogawa, H. and Kim-Mitsuyama, S.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 34 ページ: 616-625
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of ASK1-p38 pathway in the pathogenesis of diabetes triggered by pancreatic s cell exhaustion (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, K., Takeda, K., Kadowaki, H., Ueda, I., Namba, Y., Ouchi, Y. Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 巻: 1830 ページ: 3656-3663
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.01.029
• [雑誌論文] Requirement of apoptosis-inducing kinase 1 for the induction of bronchial asthma following stimulation with ovalbumin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada, E., Furuhata, M., Nakae, S., Ichijo, H., Sudo, K. and Mizuguchi, J.
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 巻: 162 ページ: 104-114
  • DOI: 10.1159/000353240
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOD1 as a molecular switch for initiating the homeostatic ER stress response under zinc deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., Fujisawa, T., Tsuburaya, N., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Takeda, K., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Naguro, I., and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 52 ページ: 75-86
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integration of the Apoptosis signal-regulating kinase 1-mediated stress signaling with the Akt/PKB-IκB kinase cascade (2013)
  • 著者名/発表者名: Puckett, M.C., Goldman, E.H., Cockrell, L.M., Huang, B., Kasinski, A.L., Du, Y., Wang, C.Y., Lin, A., Ichijo, H., Khuri, F. and Fu, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 33 ページ: 2252-2259
  • DOI: 10.1128/MCB.00047-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 deficiency attenuates vascular injury-induced neointimal hyperplasia by suppressing apoptosis in smooth muscle cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tasaki, T., *Yamada, S., Guo, X., Tanimoto, A., Wang, K-T., Nabeshima, A., Kitada, S., Noguchi H., Kimura, S., Shimajiri, S., Kohno, K., Ichijo, H. and Sasaguri, Y.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 182 ページ: 597-609
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 20 ページ: 270-280
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK3 responds to osmotic stress and regulates blood pressure by suppressing WNK1-SPAK/OSR1 signaling in the kidney. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naguro, I., Umeda, T., Kobayashi, Y., Maruyama, J., Hattori, K., Shimizu, Y., Kataoka, K., Kim-Mitsuyama, S., Uchida, S., Vandewalle, A., Noguchi, T., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 3 ページ: 1285
  • DOI: 10.1038/ncomms2283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase-1 inhibitor as a potent therapeutic drug for the treatment of gastric cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, Y., Hirata, Y., Sakitani, K., Nakagawa, H., Nakata, W., Kinoshita, H., Takahashi, R., Takeda, K., Ichijo, H., Maeda1, S. and Koike, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 ページ: 2181-2185
  • DOI: 10.1111/cas.12024
  • 査読あり
• [雑誌論文] The kelch repeat protein KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1 activation by suppressing PP5. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., Hatanaka, R., Watanabe, T., Sono, N., Iemura, S., Natsume, T., Kuranaga, E., Miura, M., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 48 ページ: 692-704
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.357509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhomboid protease PARL mediates the mitochondrial membrane potential loss-induced cleavage of PGAM5. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine,S., Kanamaru, Y., Koike, M., Nishihara, A., Okada, M., Kinoshita, H., Kamiyama, M., Maruyama, J., Uchiyama, Y., Ishihara, N., Takeda, K. and Ichijo, H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 34635-34645
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.357509
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK1 promotes apoptosis of normal and malignant plasma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lin, F.R., Huang, S.Y., Hung, K.H., Su, S.T., Chung, C.H., Matsuzawa, A., Hsiao, M., Ichijo, H. and Lin, K.I.
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 ページ: 1039-1047
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-399808
  • 査読あり
• [学会発表] Stress Signaling in Cell Death and Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: The 8th Japan-Korea conference on cellular signalling for young scientists
  • 発表場所: 福岡県福岡市
  • 年月日: 20131106-20131107
• [学会発表] レドックス場としてのASK1シグナル複合体と細胞死 (2013)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 20130911-20130913
• [学会発表] Regulation of cell death signals by ubiquitination and deubiquitination (2013)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: The 35th Naito Conference The Ubiquitin-proteasome system-
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20130709-20130712
• [学会発表] Redox control of cell death (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo, Yusuke Sekine
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡県福岡市
  • 年月日: 20121214-20121216
• [学会発表] ASK Family Kinases in Stress Response and Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: The 4th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences "On the Frontiers of Chemical Biology"
  • 発表場所: 東京都港区
  • 年月日: 20121203-20121204
  • 招待講演
• [学会発表] SOD1 as a molecular switch to initiate the homeostatic ER stress response (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: The 2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program “Cooperative International Framework in TGF-β Family Signaling”
  • 発表場所: 東京都 町田市
  • 年月日: 20121029-20121030
  • 招待講演
• [学会発表] ストレス応答の破綻と神経変性疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第39回日本脳科学会
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 20121006-20121007
  • 招待講演
• [学会発表] Stress signaling in cell death, inflammation and disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: Fifty-third International Symposium on Biological Regulation and Enzyme Activity in Normal and Neoplastic Tissues
  • 発表場所: Bologna, Italy
  • 年月日: 20120917-20120918
  • 招待講演
• [学会発表] SOD1 as a molecular switch to initiate homeostatic ER stress response under conditions of zinc deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: 第33回内藤コンファレンス
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20120626-20120629
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞がストレスを感じるシグナル伝達の仕組みと疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 日本分子生物学会第12回春季シンポジウム
  • 発表場所: 山梨県笛吹市
  • 年月日: 20120425-20120426
  • 招待講演
• [学会発表] ALS発症のメカニズム
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第５回東京アンチエイジングアカデミー
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 招待講演
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)に共通の分子構造変化と小胞体ストレス
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: H24年度戦略的研究展開事業研究会 「生体内劣化・変性・変質タンパク質分子動態イメージング技術の開発」
  • 発表場所: 東京都千代田
  • 招待講演