ストレスシグナルの分子機構解明による創薬基盤の確立

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20229004
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00242206)
• 研究分担者: 名黒 功 東京大学, 大学院薬学系研究科, 講師 (80401222) ; 西頭 英起 宮崎大学, 医学部, 教授 (00332627)
• 研究期間 (年度): 2008-05-12 – 2013-03-31
• キーワード: ストレス / ASKファミリー / MAPキナーゼ / アポトーシス / 浸透圧

研究概要

細胞のストレス応答は最も基本的な生命現象であり、その破綻は様々な疾患の原因となる。我々はASKファミリータンパク質が物理化学的ストレス応答の重要な担い手であることを明らかにしてきた。ASK1複合体に関する本研究によって、さらなる制御機構が明らかになり、酸化ストレスによる細胞死の機構を解明した。また、ASK3の活性が浸透圧ストレスによって制御され、血圧制御に関与することも明らかになった。さらに、細胞が亜鉛の欠乏状態を感知して亜鉛濃度の恒常性を保つ機構としてSOD1タンパク質の関与を発見した。これらの成果は様々なストレスが惹起する疾患の診断予防治療法の開発に寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The DEAH-Box RNA Helicase DHX15 activates NF-κB and MAPK signaling downstream of MAVS during antiviral responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Mosallanejad, K., Sekine, Y., Ishikura-Kinoshita, S., Kumagai, K., Nagano, T., Matsuzawa, A., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Sci. Signal. 巻: 7 ページ: ra40
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004841
• [雑誌論文] ASK1 promotes the contact hypersensitivity response through IL-17 production (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami, J. Sato, T., Camps, M., Ji, H., Rueckle, T., Swinnen, D., Tsuboi, R., Takeda, K. and Ichijo, H
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 4 ページ: 4714
  • DOI: 10.1038/srep04714
• [雑誌論文] Roquin-2 promotes ubiquitin-mediated degradation of ASK1 to regulate stress responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, T., Araki, T., Kawarazaki, Y., Naguro, I., Heynen, S., Aza-Blanc, P., Ronai, Z., Matsuzawa, A. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Sci. Signal. 巻: 7 ページ: ra8
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004822
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) as a therapeutic target (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawarazaki, Y., Ichijo, H. and Naguro, I.
  • 雑誌名: Expert Opinion on Therapeutic Targets 巻: 18 ページ: 651-664
  • DOI: 10.1517/14728222.2014.896903
• [雑誌論文] SOD1 as a molecular switch for initiating the homeostatic ER stress response under zinc deficiency (2013)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., Fujisawa, T., Tsuburaya, N., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Takeda, K., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Naguro, I., and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 52 ページ: 75-86
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.038
• [雑誌論文] Involvement of ASK1-p38 pathway in the pathogenesis of diabetes triggered by pancreatic s cell exhaustion (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, K., Takeda, K., Kadowaki, H., Ueda, I., Namba, Y., Ouchi, Y. Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 巻: 1830 ページ: 3656-3663
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.01.029
• [雑誌論文] Activation mechanisms of ASK1 in response to various stresses and its significance in intracellular signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiizaki, S., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Adv. Biol. Regul. 巻: 53 ページ: 135-144
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2012.09.006
• [雑誌論文] ASK3 responds to osmotic stress and regulates blood pressure by suppressing WNK1-SPAK/OSR1 signaling in the kidney (2012)
  • 著者名/発表者名: Naguro, I., Umeda, T., Kobayashi, Y., Maruyama, J., Hattori, K., Shimizu, Y., Kataoka, K., Kim-Mitsuyama, S., Uchida, S., Vandewalle, A., Noguchi, T., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 3 ページ: 1285
  • DOI: 10.1038/ncomms2283
• [雑誌論文] The kelch repeat protein KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1 activation by suppressing PP5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., Hatanaka, R., Watanabe, T., Sono, N., Iemura, S., Natsume, T., Kuranaga, E., Miura, M., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 48 ページ: 692-704
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.09.018
• [雑誌論文] Rhomboid protease PARL mediates the mitochondrial membrane potential loss-induced cleavage of PGAM5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, S., Kanamaru, Y., Koike, M., Nishihara, A., Okada, M., Kinoshita, H., Kamiyama, M., Maruyama, J., Uchiyama, Y., Ishihara, N., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 34635-34645
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.357509
• [雑誌論文] A novel monoclonal antibody reveals a conformational alteration shared by amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa, T., Homma, K., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Matsuzawa, A., Takeda, K., Takahashi, Y., Goto, J., Tsuji, S., Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 巻: 72 ページ: 739-749
  • DOI: 10.1002/ana.23668
• [雑誌論文] Oxidative Stress-Induced Diseases via the ASK1 Signaling Pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Soga, M., Matsuzawa, A., Ichijo, H.
  • 雑誌名: Int. J. Cell Biol. 巻: 2012 ページ: 439587
  • DOI: 10.1155/2012/439587
• [雑誌論文] Roles for the stress-responsive kinase ASK1 and ASK2 in tumorigenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama, M., Sato, T., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Chemibiomolecular Science: At the Frontier of Chemistry and Biology, Shibasaki, M., Iino, M. Osada, H.(Eds)(Springer Japan KK) ページ: 145-153
• [雑誌論文] Therapeutic targets in the ASK1-dependent stress signalling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, R., Hayakawa, T., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Proc. Jpn. Acad. Ser. B: Phys. Biol. Sci. 巻: 88 ページ: 434-453
  • DOI: 10.2183/pjab.88.434
• [雑誌論文] The Phosphorylation-Dependent Regulation of Mitochondrial Proteins in Stress Responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanamaru, Y., Sekine S., Ichijo, H. and Takeda, K.
  • 雑誌名: J. Signal Transduc. 巻: 2012 ページ: 12
  • DOI: 10.1155/2012/931215
• [雑誌論文] p38 MAP kinase regulates the expression of genes in the dopamine synthesis pathway through phosphorylation of NR4A nuclear receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekine,Y., Takagahara,S., Hatanaka, R., Watanabe, T., Oguchi, H., Noguchi, T., Naguro, I., Kobayashi, K., Tsunoda, M., Funatsu, T., Nomura, H., Toyoda, T., Matsuki, N., Kuranaga, E., Miura, M., Takeda, K., and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 124 ページ: 3006-3016
  • DOI: 10.1242/jcs.085902
• [雑誌論文] Regulation of anoxic death in Caenorhabditis elegans by mammalian apoptosis signal-regulating kinase (ASK) family proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, T., Kato, K., Hayakawa, R., Hisamoto, N., Matsumoto, K., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Genetics 巻: 187 ページ: 785-792
  • DOI: 10.1534/genetics.110.124883
• [雑誌論文] MAPKs in mammalian oxidative stress responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Runchel, C., Matsuzawa, A., and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 15 ページ: 205-218
  • DOI: 10.1089/ars.2010.3733
• [雑誌論文] Apoptosis signaling kinases: from stress response to health outcomes (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., Naguro, I., Nishitoh, H., Matsuzawa, A. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 15 ページ: 719-761
  • DOI: 10.1089/ars.2010.3392
• [雑誌論文] CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response (2010)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, T., Kadowaki, H., Okamoto, N., Nagai, A., Naguro, I., Matsuzawa, A., Shibuya, H., Tanaka, K., Murata, S., Takeda, K., Nishitoh, H. and Ichijo H.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 4 ページ: 2501-2514
  • DOI: 10.1038/emboj.2010.141
• [雑誌論文] ASK1: Molecule Pages (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: UCSD-Nature Signaling Gateway
  • DOI: 10.1038/mp.a002816.01
• [雑誌論文] Regulation of Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 in redox signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, K., Matsuzawa, A. and Ichijo H.
  • 雑誌名: Methods in Enzymology 巻: 474 ページ: 277-288
  • DOI: 10.1016/S0076-6879(10)74016-7
• [雑誌論文] Ubiquitin-like sequence in ASK1 plays critical roles in the recognition and stabilization by USP9X and oxidative stress-induced cell death (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H,, Noguchi, T., Homma, K., Katagiri, K., Takeda, K., Matsuzawa, A. and Ichijo H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 36 ページ: 805-818
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2009.10.016
• [雑誌論文] Mitochondrial phosphoglycerate mutase 5 uses alternate catalytic activity as a protein serine/ threonine phosphatase to activate ASK1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., Komuro, Y., Hayakawa, T., Oguchi, H., Ishida, Y., Murakami, S., Noguchi, T., Kinoshita, H., Sekine, Y., Iemura, S., Natsume, T., and Ichijo H.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 106 ページ: 12301-12305
  • DOI: 10.1073/pnas.0901823106
• [雑誌論文] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Iriyama, T., Takeda, K., Nakamura, H., Morimoto, Y., Kuroiwa, T., Mizukami, J., Umeda, T., Noguchi, T., Naguro, I., Nishitoh, H., Saegusa, K., Tobiume, K., Homma, T., Shimada, Y., Tsuda, H., Aiko, S., Imoto, I., Inazawa, J., Chida, K., Kamei, Y., Kozuma, S., Taketani, Y., Matsuzawa, A. and Ichijo H.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 28 ページ: 843-853
  • DOI: 10.1038/emboj.2009.32
• [雑誌論文] USP14 inhibits ER-associated degradation via interaction with IRE1alpha (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai, A., Kadowaki, H., Maruyama, T., Takeda, K., Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 379 ページ: 995-1000
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.12.182
• [雑誌論文] Signaling pathways in invertebrate immune and stress response (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka, R., Sekine, Y., Hayakawa, T., Takeda, K. and Ichijo H.
  • 雑誌名: Invertebrate Survival Journal 巻: 6 ページ: 32-43
• [雑誌論文] The roles of ASK family proteins in stress responses and diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C. and Ichijo H.
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 7 ページ: 9
  • DOI: 10.1186/1478-811X-7-9
• [雑誌論文] Stress-Activated MAP Kinase Cascades in Cellular Senescence (2009)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, J., Naguro, I., Takeda, K. and Ichijo H.
  • 雑誌名: Curr. Med. Chem. 巻: 16 ページ: 1229-1235
  • DOI: 10.2174/092986709787846613
• [雑誌論文] ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress-and ASK1-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishitoh, H., Kadowaki, H., Nagai, A., Maruyama, T., Yokota, T., Fukutomi, H., Noguchi, T., Matsuzawa, A., Takeda, K. and Ichijo H.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 22 ページ: 1451-1464
  • DOI: 10.1101/gad.1640108
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of Reactive Oxygen Species-dependent ASK1 Activation in Innate Immunity (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, S., Noguchi, T. and Ichijo H.
  • 雑誌名: Immune Network 巻: 8 ページ: 1-6
• [雑誌論文] Redox control of cell fate by MAP kinase: physiological roles of ASK1-MAP kinase pathway in stress signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A. and Ichijo H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 巻: 1780 ページ: 1325-1336
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2007.12.011
• [雑誌論文] Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 (ASK1) in stress and immune response (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I. and Ichijo H.
  • 雑誌名: Annu.Rev. Pharmacol.Toxicol. 巻: 48 ページ: 199-225
  • DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094606
• [学会発表] Regulation of cell death signals by ubiquitination and deubiquitination (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichijo, H.
  • 学会等名: The 35th Naito Conference The Ubiquitin-proteasome system-
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20130709-12
• [学会発表] 細胞がストレスを感じる仕組みと疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第37回皮膚科免疫セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-02
• [学会発表] ASK Family Kinases in Stress Response and Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: The 4th Takeda Science Foundation Symposium on Pharma Sciences "On the Frontiers of Chemical Biology"
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20121203-04
• [学会発表] ストレス応答の破綻と神経変性疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第39回日本脳科学会
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 20121006-07
• [学会発表] SOD1 as a molecular switch to initiate homeostatic ER stress response under conditions of zinc deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: The 33rd Naito Conference: Oxygen Biology: Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20120626-29
• [学会発表] ALS発症のメカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第5回東京アンチエイジングアカデミー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-06-21
• [学会発表] Stress signaling in cell death, infiammation and disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: The 23th Annual Meeting of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Korea
  • 年月日: 20111006-07
• [学会発表] ASK-Dependent Stress Signaling in Cell Death, Inflammation and Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: The Uehara Memorial Foundation Symposium.2011
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-06-08
• [学会発表] ASK family signaling in ER stress and ALS (2010)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: APRU Research symposium on the Interface between Molecular Biology and Nano-Biology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20101124-26
• [学会発表] ASKファミリーを介したストレスシグナルによる発がん制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲,武田弘資
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] ASK-dependent Stress Signaling in Cell Death, Inflammation and Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: ISMC2010
  • 発表場所: ベルギー
  • 年月日: 20100905-09
• [学会発表] 細胞がストレスを感じる仕組みと疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第64回日本口腔科学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20100624-25
• [学会発表] ミトコンドリア局在プロテインホスファターゼ PGM5によるストレス応答制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資,一條秀憲
  • 学会等名: 第10回日本蛋白質科学会年会ワークショップ
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20100616-18
• [学会発表] ASKファミリーによるストレス応答機構と疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第9回細胞死研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100118-19
• [学会発表] ASK family signaling in Cancer and ALS (2010)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: Biomedical Research Seminar LUMC (Liden University Medical Center)
  • 発表場所: オランダ
  • 年月日: 2010-09-08
• [学会発表] ASKファミリーによるストレス応答～細胞がストレスを感じる仕組みと疾患～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第29回分子病理学研究会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2010-07-31
• [学会発表] ASK family signaling in stress and disease (2010)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第15回愛知県がん国際シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] Stress Signaling in Cell Death, Inflammation and Disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: 日米シンポジウム
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20090212-13
• [学会発表] ASKファミリーによるストレス応答機構～浸透圧ストレス応答と血圧制御～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第8回Vascular and Brain Conference
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-10-09
• [学会発表] Signaling through ASK1-JNK / p38 pathways (2009)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: 中国 Xiamen Universityセミナー
  • 発表場所: 中国
  • 年月日: 2009-01-17
• [学会発表] ASKファミリーによるストレス応答 (2009)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 薬理学セミナー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2009-01-06
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症における小胞体ストレス (2008)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081209-12
• [学会発表] 神経変性の治療標的としてのストレスシグナル (2008)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: CBI学会研究講演会「神経変性疾患の標的と創薬」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-16
• [学会発表] ストレスシグナルによるアポトーシスの制御機構～細胞がストレスを感じる仕組みと疾患～ (2008)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第3回山陰先進医学研究会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2008-06-12
• [学会発表] ストレス応答の制御機構～細胞がストレスを感じる仕組みと疾患～ (2008)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第6回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-16
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~toxicol/index.html
• [産業財産権] 筋萎縮性側索硬化症.. (ALS)の診断のための抗体 (2010)
  • 発明者名: 西頭英起、一條秀憲
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 特願 2010-111375
  • 出願年月日: 2010-05-13