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2011 年度 実績報告書

High throughput sequencerによる癌のエピゲノーム解析

研究課題

研究課題/領域番号 20229005
研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

西川 伸一  独立行政法人理化学研究所, 幹細胞研究グループ, グループディレクター (60127115)

研究分担者 錦織 千佳子  神戸大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50198454)
宮崎 泰司  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40304943)
キーワード骨髄異形成症候群 / DNAメチル化 / 5Azacytidine / CpG island / AML / メチローム解析
研究概要

現在脱メチル化療法の効果が明らかな骨髄異形成症候群(MDS)が特異性のない脱メチル化療法に反応するのかを、治療効果のあったMDS細胞のメチル化状態を調べ解明する事を目的とする。1)非特異的脱メチル化が特異的な効果を持ちうるのか?2)5AZ処理MDS細胞で変化が見られる遺伝子の同定、3)MDS関わる遺伝子の同定、に焦点を当てる。残念ながら、脱メチル化剤の我が国での認可が平成23年2月に大幅にずれ込んだため、進行は遅れたが、平成23年夏よりようやく患者さんの検体収集が始まり、現在治療効果が得られた患者さんの細胞が1検体、治療効果がなかった細胞が2例集まり、解析に着手できた。MDSモデル細胞を用いた1)については、インフォーマティックスに時間がかかったが、今回の研究で脱メチル化剤が遺伝子座特異的な効果を及ぼしている事が明らかになった。今回の研究で、1)5AZ処理が、全ての遺伝子領域で同じように作用するのではなく、CpG-islandについてはpromoter領域により強い選択性がある、2)5AZ処理により脱メチル化される遺伝子と発現が上がる遺伝子ではほとんど連関がなく、5AZの効果はプロモーター領域以外、あるいはCpG-island以外のメチル化領域を介している可能性があること、3)これまでMDS発症に関わる事が知られている遺伝子は5AZ処理によりほとんど変化しないこと、の3点が明らかになった。また、予後と関連のあるMPO発現が高いAML細胞を調べ、MPO発現とプロモーター領域のメチル化がほぼ一致する事を明らかにした。しかし、この遺伝子座は5AZにより脱メチル化される事はなかった。モデル細胞を用いた5AZ効果の解析、またAMLのメチル化の検討から、ようやく複雑なパズルを解く糸口が見えて来たと考えている。特に、どの遺伝子部位を患者さんの解析時に見ればよいかのヒントが得られた事は、最終年度の解析に大きな意味がある。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

実際の患者さんの解析については、MDS治療への脱メチル化剤の認可が大幅に遅れ、実際に患者さんへの投与が始まったのが平成23年6月という状況になった事が大きい。そのため、平行して進めたAML患者さんの検体が十分集まったにもかかわらず、治療対象となりまたICがとれた患者さんがようやく3例集まったのが現状である。

今後の研究の推進方策

MDSについては、モデル実験の結果を論文化すること。次に、集まった患者さんの検体のメチローム解析と、トランスクリプトーム解析を進め、モデル実験と比較しながらMDSに関係する可能性のある遺伝子を見つける事に全力を挙げる。一方、もう一つの疾患としてメチローム解析の対象としていた悪性黒色腫については、細胞を培養する方法が確立して来たので、同様にメチローム解析を進める。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2012 2011 2010

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Early ontogenic origin of the hematopoietic stem cell lineage2012

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y, et al
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hemangioblast : an in vitro phantm2012

    • 著者名/発表者名
      Nishikawa S
    • 雑誌名

      WIREs Dev Biol

      巻: (In press)

    • DOI

      doi:10.1002/wdev.38

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular basis for Flk1 expression in hemato-cardiovascular progenitors in the mouse2011

    • 著者名/発表者名
      Ishitobi, H., A. Wakamatsu, F. Liu, T. Azami, M. Hamada, K. Matsumoto, H. Kataoka, M. Kobayashi, K. Choi, S. Nishikawa, S. Takahashi, and M. Ema
    • 雑誌名

      Development

      巻: 138 ページ: 5357-5368

  • [雑誌論文] Efficient generation of transgene-free human induced pluripotent stem cells (iPSCs) by temperature-sensitive Sendai virus vectors2011

    • 著者名/発表者名
      Ban H, et al
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA

      巻: 108 ページ: 14234-14239

    • DOI

      10.1073/pnas.1103509108

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sema3E-PlexinD1 signaling selectively suppresses disoriented angiogenes is in ischemic retinopathy in mice. The Journal of clinical investigation2011

    • 著者名/発表者名
      Fukushima Y, et al
    • 雑誌名

      J Clin Inv

      巻: 121 ページ: 1974-1985

    • DOI

      10.1172/JCI44900

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional characterization of melanocyte stem cells in hair follicles2011

    • 著者名/発表者名
      Nishikawa-Torikai S, et al
    • 雑誌名

      J Invest Dermatol

      巻: 131 ページ: 2358-2367

    • DOI

      doi:10.1038/jid.2011.195

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Etv2/ER71 induces vascular mesoderm from Flk1+PDGFRα+primitive mesoderm2011

    • 著者名/発表者名
      Kataoka H, et al
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 108 ページ: 1974-1985

    • DOI

      doi:10.1172/JCI44900

    • 査読あり
  • [学会発表] Japanese Express Way Project of Realization of Regenerative Medicine2011

    • 著者名/発表者名
      西川伸一
    • 学会等名
      3^<rd> International Conference on Regenerative Surgery
    • 発表場所
      Rome, Italy(招待講演)
    • 年月日
      2011-12-15
  • [学会発表] Development of hematopoietic stem cells explained2011

    • 著者名/発表者名
      西川伸一
    • 学会等名
      Stem Cell Conference
    • 発表場所
      Berlin, German(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-13
  • [学会発表] Development of hematopoietic stem cells explained2011

    • 著者名/発表者名
      西川伸一
    • 学会等名
      9^<th> International Society of Stem Cell Research
    • 発表場所
      Toronto, Canada(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-16
  • [学会発表] Development of hematopoietic stem cells explained2011

    • 著者名/発表者名
      西川伸一
    • 学会等名
      Third International Collaborative Stem Cell Research
    • 発表場所
      Seoul, Korea(招待講演)
    • 年月日
      2011-04-29
  • [学会発表] Development of hematopoietic stem cells explained2010

    • 著者名/発表者名
      西川伸一
    • 学会等名
      Cambridge International Stem Cell Symposium
    • 発表場所
      Cambridge, UK(招待講演)
    • 年月日
      2010-07-05
  • [図書] 生物のなかの時間2011

    • 著者名/発表者名
      西川伸一, 他2名
    • 総ページ数
      1-245
    • 出版者
      PHP出版

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公開日: 2013-06-26  

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