研究課題
上皮バリアー感染戦略の解明:腸上皮細胞は感染に応答して細胞を基底膜より剥離・除去する。これに対抗し赤痢菌は上皮細胞内でOspEエフェクターを分泌する。本研究ではOspEの標的宿主因子としてインテグリンリンクトキナーゼ(ILK)を同定した。赤痢菌はOspEとILKの結合を通じて、細胞接着班の分解を抑制することにより感染細胞の剥離を阻止していることを見出した。この機能を失った赤痢菌は野生株に比べ、in vitroおよびin vivoにおいて菌の定着率および細胞間拡散能が減少していた。即ち、菌による感染細胞の接着強化は定着と感染拡大に不可欠であることが明らかとなった。細胞間バリアー克服戦略の解明:赤痢菌をはじめとする細胞内運動性を示す病原菌は、細胞間バリアーを超えて隣接細胞へ拡散する。本研究では、赤痢菌の隣接細胞への移動において、菌の受容上皮細胞でクラスリン依存的なエンドサイトーシスが関与していることを見出した。さらに、菌の多くは複数の上皮細胞が接するマルティセルラージャンクションを拡散の経路に利用していた。マルティセルラージャンクションに特異的に発現するトリセルリン発現をsiRNAで阻害すると、赤痢菌の隣接細胞への拡散は低下したことから、マルティセルラージャンクションは菌の拡散に機能的に重要であることが強く示唆された。今後、細胞間バリアーに関わる菌と宿主因子のさらなる解析を行う。免疫バリアー回避戦略の解明:赤痢菌が上皮細胞内へ侵入するとNODIが活性化され、炎症応答が誘導される。感染初期に赤痢菌は多数のエフェクターを分泌して炎症シグナルを阻害することが推定されている。本研究ではE3ユビキチンリガーゼ活性を示すIpaH9.8エフェクターの標的としてNEMOを同定した。IpaH9.8はE3リガーゼ活性依存的にNEMOのユビキチン化を引起こしプロテアソーム依存的に分解する。これにより赤痢菌はNF-kBの活性化を抑制した。IpaH9.8によるNEMO分解を通じてNF-kBの活性を抑制する機能は菌の定着にも重要であった。
すべて 2010 2009 その他
すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (8件) 備考 (1件)
Nat.Cell Biol 12
ページ: 66-73
Proc.of the Japan Academy, Ser.B 86
ページ: 229-243
Nature 459
ページ: 578-582
Nat.Cell Biol 11
ページ: 1233-1240
Methods Enzymol 452
ページ: 363-381
Curr.Top.Microbiol.Immunol 337
ページ: 231-255
Autophagy 5
ページ: 1220-1221
実験医学増刊感染症・ウイルス・細菌・寄生虫の感染戦略(羊土社)
ページ: 199-204
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/bac/hp/theme.html
