代謝制御機構の統合的理解とその破綻

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20229008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• 研究分担者: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40372370) ; 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00396714)
• キーワード: アディポネクチン / インスリン / AdipoR / 糖代謝 / 脂質代謝

研究概要

糖・脂質・エネルギー代謝は生命発現にとって極めて重要である。インスリン(Ins)とアディポネクチン(Ad)はこれら代謝制御の2大経路である。我国で死因一位の心血管疾患の主因である糖尿病・メタボリックシンドロームの激増の原因解明と治療法開発には、代謝制御とその破綻の統合的理解が不可欠である。本研究では、各組織でのAd作用を解明出来る組織特異的Ad受容体(AdipoR)欠損マウスとIns作用を各組織でプライマリーに欠損させた効果を解明出来る組織特異的Ins受容体基質(IRS)欠損マウスを駆使し、中枢・末梢の各組織及び全身におけるAdとIns作用の全容解明を中心にして、代謝制御機構の統合的理解とその破綻の改善法開発に至るまでの(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明及び(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明を目的とする。(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明:全身のIRS、及びAdipoR欠損マウスに加え、各組織特異的欠損マウスを作製し、解析を開始した。特に骨格筋におけるAdipoR1経路がミトコンドリアの数と機能に重要であることを明らかにした(Nature, published online Mar.31, 2010)。さらに、骨格筋において、アディポネクチン/AdipoR1がカルシウムシグナル、AMPK、SIRT1を介し、PGC-1alphaやミトコンドリア機能を制御し、運動と同じような効果を示すことを明らかにした。このことは、現在ヒトの糖尿病・Ins抵抗性の原因と考えられている骨格筋ミトコンドリア数と機能の低下が、肥満に伴う脂肪細胞からのAdの分泌低下、すなわち脂肪組織と骨格筋の間でのクロストークによって引き起こされている、という事を意味する画期的な新知見である。(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明:既に作製済のIRS or AdipoR各組織特異的欠損マウスにおいて、それぞれの組織における糖・脂質・エネルギー代謝や動脈硬化に関する表現型を解析した。特に血管内皮におけるAdipoR2が抗動脈硬化作用を有すること(未発表データ)、また、血管内皮におけるIRS-2がインスリン感受性に重要な役割を果たすことを明らかにした(未発表データ)。また、これまでに作製完了した炎症・酸化ストレス・虚血・小胞体ストレス応答性発光インジケーターマウスを用いて個体レベルで生きたまま組織の細胞内ストレスを評価する系を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-lalpha and mitochondria by Ca(2+) and AMPK/SIRT1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwabu M, Yamauchi T, Okada-Iwabu M, Sato K, Nakagawa T, Funata M, Yamaguchi M, Namiki S, Nakayama R, Tabata M, Ogata H, Kubota N, Takamoto I, Hayashi YK, Yamauchi N, waki H, Fukayama M, Nishino I, Tokuyama K, Ueki K, Oike Y, Ishii S, Hirose K, Shimizu T, Touhara K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nature (published online Mar.31, 2010)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased insulin secretion and accumulation of triglyceride in beta cells overexpressing a dominant-negative form of AMP-activated protein kinase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Y, Eto K, Yamashita T, Okamoto M, Ohsugi M, Noda M, Terauchi Y, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Endocr J 57 ページ: 141-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory polymorphism in transcription factor KLF5 at the MEF2 element alters the response to angiotensin II and is associaed with human hypertension. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, Manabe I, Imai Y, Hara K, Horikoshi M, Fujiu K, Tanaka T, Aizawa T, Kadowaki T, Nagai R
  • 雑誌名: FASEB J (published online Jan.26, 2010)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of KCNJ15 as a susceptibility gene in Asian patients with type 2 diabetes mellitus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Iwasaki N, Nishimura C, Doi K, Noiri E, Nakamura S, Tanizawa M, Ogata M, Fujimaki R, Grarup N, Pisinger C, Borch-Johnsen K, Lauritzen T, Sandbaek A, Hansen T, Yasuda K, Osawa H, Nanjo K, Kadowaki T, Kasuga M, Pedersen O, Fujita T, Kamatani N, Iwamoto Y, Tokunaga K
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 86 ページ: 54-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colestilan monotherapy significantly improves glycaemic control and LDL cholesterol levels in patients with type 2 diabetes : a randomized double-blind placebo-controlled study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 12 ページ: 246-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] How controlling of hypertension might matter-Beyond blood pressure- (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Circulation J 73 ページ: 2208-2209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist rosiglitazone increases the expression of very low density lipoprotein receptor gene in adipocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takazawa T, Yamauchi T, Tsuchida A, Takata M, Hada Y, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: J Biol Chem 30 ページ: 30049-30057
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, Otsu M, Hara K, Ueki K, Sugiura S, Yoshimura K, Kadowaki T, Nagai R
  • 雑誌名: Nat Med 15 ページ: 914-920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconsideration of insulin signals induced by improved laboratory animal diets, Japanese and American diets, in IRS-2 deficcient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Mori A, Kawai K, Hikishima K, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Okano H, Yamauchi T, Kubota N, Ueki K, Tobe K, Tamaoki N, Kadowaki T, Kosaka K
  • 雑誌名: Exp Clin Endocrinol Diabetes 117 ページ: 577-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of insulin glulisine in Japanese patients with type l diadbetes mellitus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawamori R, Kadowaki T, Ishii H, Iwasaki M, Iwamoto Y
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 11 ページ: 891-899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of insulin glulisine sa mono- or add-on therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawamori R, Iwamoto Y, Kadowaki T, Iwasaki M, Kim SW, Woo JT, Baik SH, Yoon KH
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 11 ページ: 900-909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful desensitization by glargine administration in patient with insulin allergy : a case report. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara M, Izumida Y, Sato N, Ohashi K, Osuga JI, Tobe K, Tsukamoto K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 84 ページ: 48-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin suppresses hepatic SREBP1c expression in an AdipoR1/LKB1/AMPK dependent pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Awazawa M, Ueki K, Inabe K, Yamauchi T, Kanako K, Okazaki Y, Bardeesy N, Ohnishi S, Nagai R, Kadowaki T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 382 ページ: 51-56
  • 査読あり
• [学会発表] Role of adiponectin/AdipoR1 in skeletal muscle in mitochondrial biogenesis, exercise endurance and insulin sensitivity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T
  • 学会等名: The 14th International Congress of Endocrinology(ICE2010)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Role of Adiponectin and Adiponectin Receptors in Insulin Resistance (2010)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: The official Satellite Symposium of the 14^<th> ICE2010
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-25
• [学会発表] Adiponectin : a key Regulator of Diabetes and Cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: A symposium at Institute Pasteur Korea
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2010-02-19
• [学会発表] 生活習慣病の成因・治療のエビデンスと管理栄養士の使命 (2010)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第13回日本病態栄養学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-01-09
• [学会発表] Inflammation and the Metabolic Syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: Asia Pacific Conference on the Metabolic Syndrome
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2009-11-21
• [学会発表] アディポサイトカインと心血管内分泌代謝学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第13回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Adipocyte (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 20^<th> World Diabetes Congress(IDF)
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2009-10-20
• [学会発表] 糖尿病ガイドライン:治療の面から (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第57回日本心臓学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2009-09-20
• [学会発表] 2型糖尿病の体質とそれをふまえた治療戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 日本体質医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-25
• [学会発表] 肥満とアディポカイン-メタボリックシンドロームを理解する- (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第2回日本肥満症治療学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] The Rule of IRS2 in Hepatic Insulin Sensitivuty (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: American Diabetes Association 69^<th> Scientific Sessions
  • 発表場所: Louisiana, U.S.A.
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] 糖尿病患者の新たなる治療ステージ (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] 発生工学的研究を用いた糖尿病創薬研究の戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第56回日本実験生物学会総会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2009-05-14
• [学会発表] 糖尿病・メタボリックシンドロームの病態と治療戦略-最近の知見- (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第46回日本臨床分子医学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-12
• [学会発表] Epidemic of type 2 diabetes in Japan-Its causes and preventive strategies (2009)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 3^(rd) International Congress on Pre diabetes and the Metabolic Syndrome
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2009-04-02