代謝制御機構の統合的理解とその破綻

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20229008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• 研究分担者: 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00396714) ; 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40372370)
• キーワード: アディポネクチン / インスリン / AdipoR / 糖代謝 / 脂質代謝

研究概要

糖・脂質・エネルギー代謝は生命発現にとって極めて重要である。インスリン(Ins)とアディポネクチン(Ad)はこれら代謝制御の2大経路である。我国で死因一位の心血管疾患の主因である糖尿病・メタボリックシンドロームの激増の原因解明と治療法開発には、代謝制御とその破綻の統合的理解が不可欠である。本研究では、各組織でのAd作用を解明出来る組織特異的Ad受容体(AdipoR)欠損マウスとIns作用を各組織でプライマリーに欠損させた効果を解明出来る組織特異的Ins受容体基質(IRS)欠損マウスを駆使し、中枢・末梢の各組織及び全身におけるAdとIns作用の全容解明を中心にして、代謝制御機構の統合的理解とその破綻の改善法開発に至るまでの(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明及び(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明を目的とする。(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明:全身のIRS、及びAdipoR欠損マウスに加え、各組織特異的欠損マウスを作製し、解析を開始した。特に骨格筋におけるAdipoR1経路がミトコンドリアの数と機能に重要であることを明らかにした(Nature464;1313-1319,2010)。さらに、骨格筋において、アディポネクチン/AdipoR1がカルシウムシグナル、AMPK、SIRT1を介し、PGC-lalphaやミトコンドリア機能を制御し、運動と同じような効果を示すことを明らかにした。このことは、現在ヒトの糖尿病・Ins抵抗性の原因と考えられている骨格筋ミトコンドリア数と機能の低下が、肥満に伴う脂肪細胞からのAdの分泌低下、すなわち脂肪組織と骨格筋の間でのクロストークによって引き起こされている、という事を意味する画期的な新知見である。(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明:既に作製済のIRS or AdipoR各組織特異的欠損マウスにおいて、それぞれの組織における糖・脂質・エネルギー代謝や動脈硬化に関する表現型を解析した。特に血管内皮におけるAdipoR2が抗動脈硬化作用を有すること(未発表データ)、また、血管内皮におけるIRS-2がインスリンの骨格筋への移行に重要な役割を果たすことを明らかにした(Cell Metab.13:294-307,2011)。このことは、全身の代謝制御と恒常性に最重要である骨格筋Ins感受性に、血管内皮におけるIRS-2機能が重要である、という事を意味する画期的な新知見である.また、これまでに作製完了した炎症・酸化ストレス・虚血・小胞体ストレス応答性発光インジケーターマウスを用いて個体レベルで生きたまま組織の細胞内ストレスの解析を開始した.

研究成果

• [雑誌論文] The other sweet face of XBP-1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueki K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nature Med. 巻: 17 ページ: 246-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired insulin signaling in endothelial cells reduces insulin-induced glucose uptake by skeletal muscle. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Kubota N, Kumagai H, Yamaguchi S, Kozono H, Takahashi T, Inoue M, Itch S, Takamoto I, Sasako T, Kumagai K, Kawai T, Hashimoto S, Kobayashi T, Sato M, Tokuyama K, Nishimura S, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Yamazaki T, Ezaki 0, Kawamura K, Masuda H, Moroi M, Sugi K, Oike Y, Shimokawa H, Yanagihara N, TsutsuiM, Terauchi Y, Tobe K, Nagai R, Kamata K, Inoue K, Kodama T, Ueki K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 13 ページ: 294-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin receptor signaling : a new layer to the current model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 13 ページ: 123-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] A liver-derived secretory protein, selenoprotein P, causes insulin resistance. (2010)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takamura T, Takayama H, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, Ishikura K, Ando H, Takeshita Y, Ota T, Sakurai M, Yamashita T, Mizukoshi E, Yamashita T, Honda M, Miyamoto K, Kubota T, Kubota N, Kadowaki T, Kim HJ, Lee IK, Minokoshi Y, Saito Y, Takahashi K, Yamada Y, Takakura N, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 12 ページ: 483-4951
  • 査読あり
• [雑誌論文] Class IA phosphatidylinositol 3-kinase in pancreatic b cells controls insulin secretion by multiple mechanisms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Ueki K, Takahashi N, Hashimoto S, Okamoto M, Awazawa M, Okazaki Y, Ohsugi M, Inabe K, Umehara T, Yoshida M, Kakei M, Kitamura T, Luo J, Kulkami RN, Kahn CR, Kasai H, Cantley LC, Kadowaki T
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 12 ページ: 619-632
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study in the Japanese population identifies susceptibility loci for type 2 diabetes at UBEZE2 and C2CD4A-C2CD4B. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Hara K, Maeda S, Yasuda K, Takahashi A, Horikoshi M, Nakamura M, Fujito H, Grarup N, Cauchi S, Ng DPK, Ma RCW, Tsunoda T, Kubo M, Watada H, Maegawa H, Okada-lwabu M, Iwabu M, Shojima N, Shin HD, Andersen G, Witte DR, Jorgensen T, Lauritzen T, Sandbak A, Hansen T, Ohshige T, Omori S, Saito I, Kaku K, Hirose H, So WY, Beury D, Chan JCN, Park KS, Tai ES, Ito C, Tanaka Y, Kashiwag A, Kawamori R, Kasuga M, Frogue P, Pedersen O, Kamatani N, Nakamura Y, Kadowaki T
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 42 ページ: 864-868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary restriction; Standing up for sirtuins. (2010)
  • 著者名/発表者名: Helfand, Imai S, Itoh H, Kadowaki T, Koya D, Leeuwenburgh C, Mcburney M, Nabeshima Y, Neri C, Oberdoerffer P, PestellRG, Rogina B, Sadoshima J, Sartorelli V, Serrano M, Sinclair DA, Steegborn C, Tatar M, Tissenbaum HA, Tong Q, Tsubota K, Vaquero A, Verdin E
  • 雑誌名: Science 巻: 329 ページ: 1012-1015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage-derived AIM is endocytosed into adipocytes and decreases lipid droplets via inhibition of fattty acid synthase activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Arai S, Nakashima K, Nagano H, Nishijima A, Miyata K, Ose R, Mori M, Kubota N, Kadowaki T, Oike Y, Koga H, Febbraio M, Iwanaga T, Miyazaki T
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 11 ページ: 479-492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin and AdipoRl regulate PGCI and mitochondria by Ca^<2+> and AMPK/SIRTI. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwabu M, Yamauchi T, Okada-lwabu M, Sato K, Nakagawa T, Funata M, Pamaguchi M, Namiki S, Nakayama R, Tabata M, Ogata H, .Kubota N, Takamoto I, Hayashi YK, Yamauchi N, Waki H, Fukayama M, Nishino I, Tokuyama K, Ueki K, Oike Y, Ishii S, Hirose K, Shimizu T, Touhara K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Nature 巻: 464 ページ: 1313-1319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatoryelement-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 11681-11691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin recceptors are downregulated in human gastric cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Kitayama J, Kamei T, Soma D, Miyato H, Yamauchi T, Kadowaki T, Nagawa H
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 45 ページ: 918-927
  • 査読あり
• [学会発表] Adiponectin and AdipoRl regulate PGC-lalpha and mitochondria by Ca^<2+> signalling and AMPK/SIRTl like exercise. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T. Iwabu M. Okada-Iwabu M, Ueki K, Kadowaki T
  • 学会等名: 6^<th>Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes.
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2010-09-22