代謝制御機構の統合的理解とその破綻

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20229008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• 研究分担者: 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00396714)
• キーワード: アディポネクチン / インスリン / AdipoR / 糖代謝 / 脂質代謝

研究概要

糖・脂質・エネルギー代謝は生命発現にとって極めて重要である。インスリン(Ins)とアディポネクチン(Ad)はこれら代謝制御の2大経路である。我国で死因上位の心血管疾患の主因である糖尿病・メタポリックシンドローム(MS)の激増の原因解明と治療法開発には、代謝制御とその破綻の統合的理解が不可欠である。本研究では、各種各組織遺伝子欠損マウスを駆使し、中枢・末梢の各組織及び全身におけるAd作用とIns作用の全容の解明を中心にして、代謝制御機構の統合的理解とその破綻の改善法開発に至るまでの(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明及び(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明を目的とする。
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・高脂肪食肥満マウスの血管内皮では、持続的高Ins血症の結果IRS-2発現が著減し、Ins刺激によるeNOSのリン酸化、毛細血管拡張能、間質Ins濃度が低下し、骨格筋の糖取込が障害されていること、PGI2アナログはeNOS量を増加させ、これらの改善させることを明らかにした(Cell Metab. 13:294,2011)。
・骨髄移植と血管内皮特異的遺伝子欠損の解析により、AdipoR1、R2共に抗動脈硬化作用において、重要な役割を果たしている可能性が示された(未発表)。
・中枢のIRS-2がレプチンシグナルを介して摂食量や体重調節に加え、肝臓でのIL-6を介した糖新生抑制にも重要な役割を果たしていることを明らかにした(未発表)。
・AdはマクロファージでIL-6を増加させ、肝STAT3を活性化し、肝IRS-2を増加させて、Insシグナル及び糖代謝を増強させていることを明らかにした(Cell Metab. 13:401,2011)。
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・肝臓特異的AdipoR1/R2欠損の解析により、肝臓ではR1が糖新生抑制に、R2が糖取込に、重要な役割を果たすことを明らかにした(未発表)。
・網羅的発現解析により、肝臓において、小胞体ストレス調節転写因子XBP-1sとその下流分子Sdf211の病態生理的意義を明らかにした。その発現上昇により発光するマウスを作製し、健常では摂食により肝臓で一過性に発光するが、肥満状態ではその発光が抑制され、生理的な小胞体ストレスの阻害、インスリン抵抗性が惹起されている可能性が示唆された(未発表)。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

申請時、予定していた研究項目(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明及び(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明)のうち、それぞれ平成23年度に予定していた計画内容については、当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

平成23年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成した上、さらに当初の計画以上に進展している。そのため、本研究の推進において、研究体制及び研究計画に大幅な変更の必要性は低いと思われ、当初の計画通り、研究を推進する予定である。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、研究分担者・研究連携者を含めた各人の実験の精度とスピードアップを図り、目的を早期に達成したいと考えている。また、本研究課題においては、本年度が最終年度となるため、期待される成果を公表・発表するだけでなく、本課題の成果をさらに発展させるべく、特別推進研究を含めた大型研究費への採択に向けた取り組みにも全力を注ぎたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] SnapShot : Physiology of Insulin Signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Kubota N, Ueki K, Yamauchi T
  • 雑誌名: Cell 巻: 148 ページ: 834-834
  • DOI: DOI:10.1016/j.cell.2012.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] SnapShot : Insulin Signaling Pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Ueki K, Yamauchi T, Kubota N
  • 雑誌名: Cell 巻: 148 ページ: 624-624
  • DOI: DOI:10.1016/j.cell.2012.01.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global mapping of cell type-specific open chromatin by FAIRE-seq revest Is the regulatory role of the NFI family in adipocyte differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Waki H, Nakamura M, Yamauchi T, Wakabayashi K, Yu J, Hirose-Yotsuya L, Take K, Sun W, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Fujita T, Aoyama T, Tsutsumi S, Ueki K, Kodama T, Sakai J, Aburatani H, Kadowaki T
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 7 ページ: e1002311
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pgen.1002311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evi1 is essential for hematopoietic stem cell self-renewal, and its expression marks hematopoietic cells with long-term multilineage repopulating activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Sato T, Yoshimi A, Goyama s, Tsuruta T, Kobayashi H, Shimabe M, Arai S, Nakagawa, M, Imai Y, Kumano K, Kumagai K, Kubota N, Kadowaki T, Kurokawa M
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 巻: 208 ページ: 2403-2416
  • DOI: DOI:10.1084/jem.20110447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of goiome-wide association studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians (2011)
  • 著者名/発表者名: Cho YS, Chen CH, Hu C, Long J, Ong RTH, Sim X, Takeuchi F, Wu Y, Go MJ, Yamauchi T, Chang YC, Kwak SH, Ma RCW, Yamamoto K, Adair LS, Aung T, Cai Q, Chang LC, Chen YT, Gao Y, Hu FB, Kim HL, Kim S, Kim YJ, Lee JJM, Lee NR, Li Y, Liu JJ, Lu W, Nakamura J, Nakashima E, Ng DPK, Tay WT, Tsai FJ, Wong TY, Yokota M, Zheng W, Zhang R, Wang C, So WY, Ohnaka K, Ikegami H, Hara K, Cho YM, Cho NH, Chang TJ, Bao Y, Hedman AK, Morris AP, McCarthy MI, Diagram consortium, MuTHER consortium, Takayanagi R, Park KS, Jia W, Chuang LM, Chan JCN, Maeda S, Kadowaki T, Lee JY, Wu JY, Teo, YY, Tai ES, Shu XO, Mohlke KL, Kato N, Han BG, Seielstad M
  • 雑誌名: Nat.Genet. 巻: 44 ページ: 67-72
  • DOI: DOI:10.1038/ng.1019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolomic analysis reveals hepatic metabolite perturbations in citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mice, a model of human citrin deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Inoue K, Ono H, Tushima A, Katsura N, Yokogawa M, Yoshidumi Y, Kuhara T, Ohse M, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Kobayashi K
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 104 ページ: 492-500
  • DOI: DOI:10.1016/j.ymgme.2011.08.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possibility of increasing cholesterol efflux by adiponectin and its receptors through the ATP binding cassette transporter A1 in HEK293T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima, K,Miura S, Yamauchi T, Uehara Y, Kiya Y, Rye KA, Kadowaki T, Saku K
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 411 ページ: 305-311
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2011.06.131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the Ca^<2+>/Calmodulin-dependent protein kinase in complex with the inhibitor STO-609 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto-Nino M, Yoshikawa S, Takagi T, Ohsawa N, Tomabechi Y, Terada T, Shirouzu M, Suzuki A, Lee S, Yamauchi T, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Kadowaki T, Minokoshi Y, Yokoyama S
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 22570-22579
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.251710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of class IB phosphoinositide-3 kinase ameliorates obesity-induced inflammation and insulin resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Ueki K, Okazaki Y, Iwane A, Kubota N, Ohsugi M, Awazawa M, Kobayashi M, Sasako T, Kaneko K, Suzuki M, Nishikawa Y, Hara K, Yoshimura K, Koshima I, Goyama s, Murakami K, Sasaki J, Nagai R, Kurokawa M, Sasaki T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 108 ページ: 5753-5758
  • DOI: DOI:10.1073/pnas.1016430108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thiazolidinediones Enhance Sodium-Coupled Bicarbonate Absorption from Renal Proximal Tubules via PPARγ-Dependent Nongenomic Signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Suzuki M, Yamada H, Horita s, Kunimi M, Yamazaki O, Shirai A, Nakamura M, Iso-O N, Li Y, Hara M, Tsukamoto K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 13 ページ: 550-561
  • DOI: DOI:10.1016/j.cmet.2011.02.01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin enhances insulin sensitivity by increasing hepatic IRS-2 expression via macrophage-derived IL-6 dependent pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Awazawa M, Ueki K, Inabe K, Yamauchi T, Kubota N, Kaneko K, Kobayashi M, Iwane A, Sasako T, Ohsugi M, Takamoto I, Yamashita S, Asahara H, Akira S, Kasuga M, Kadowaki T
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 13 ページ: 401-412
  • DOI: DOI:10.1016/j.cmet.2011.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] The diabetogenic C2CD4A rs7172432 variant impairs glucose-stimulated insulin response in 5,722 non-diabetic Danish individuals (2011)
  • 著者名/発表者名: Grarup N, Overvad M, Sparso T, Witte DR, Pisinger C, Jorgensen T, Yamauchi T, Hara K, Maeda S, Kadowaki T, Hansen T, Pedersen O
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 54 ページ: 789-794
  • DOI: DOI:10.1007/s00125-010-2031-2
  • 査読あり
• [学会発表] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance and type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: The World Diabetes Congress
  • 発表場所: Dubai, UAE(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-04
• [学会発表] Role of PI3 kinase in type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: New Aspect of Phospholipid Biology and Medical
  • 発表場所: 福岡県福岡市(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] 2型糖尿病の分子機構と治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第108回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] 2型糖尿病の分子機構解明における遺伝子操作動物の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第25回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 2型糖尿病の体質に関する研究-遺伝素因の解明とアディポネクチン作用低下の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第61回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 我が国におけるウエスト周囲径・メタボリックシンドロームに関するエビデンス (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 兵庫県淡路市(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 1st International Conference on Immuno Metabolism (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance and type2 diabetes
  • 発表場所: Crete, Greese(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] Insulin and adiponectin pathways in type2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: Dundee Diabetes Research Centre Annual Lecture Seminar
  • 発表場所: Dundee, Scotland(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Adiponectin action through AMPK (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: American Diabetes Association 71st Scientific Sessions
  • 発表場所: San Diego, USA(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-26
• [学会発表] Adiponectin & Adipose Tissue (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: Endo 2011
  • 発表場所: Boston, USA(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] Multiple aspects of molecular mechanism of insulin resistance in type 2 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 76th Cold Spring Harbor Laboratory Symposium
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] 生活習慣病からみた抗加齢医学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 京都府京都市(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] 災害時の糖尿病医療-日本糖尿病学会の対応と今後の対応 (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会緊急シンポジウム「災害時の糖尿病医療」
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] 糖尿病と病理Pathological aspects of diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-29