代謝制御機構の統合的理解とその破綻

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20229008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• 研究分担者: 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00396714)
• 研究期間 (年度): 2008-05-12 – 2013-03-31
• キーワード: アディポネクチン / インスリン / AdipoR / 糖代謝 / 脂質代謝

研究概要

糖・脂質・エネルギー代謝は生命発現にとって極めて重要である。インスリン(Ins)とアディポネクチン(Ad)はこれら代謝制御の２大経路である。我国で死因上位の心血管疾患の主因である糖尿病・メタボリックシンドローム(MS)の激増の原因解明と治療法開発には、代謝制御とその破綻の統合的理解が不可欠である。本研究では、各種各組織遺伝子欠損マウスを駆使し、中枢・末梢の各組織及び全身におけるAd作用とIns作用の全容の解明を中心にして、代謝制御機構の統合的理解とその破綻の改善法開発に至るまでの(1) 代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明及び(2) 代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明を目的とした。
（１）
骨髄移植と血管内皮特異的遺伝子欠損の解析により、AdipoR1、R2それぞれの抗動脈硬化作用における役割と細胞ないシグナルを明らかにした(未発表)。また、中枢のIRS-2が摂食、肥満、レプチン感受性と肝臓でのIns感受性調節に重要な役割を果たしていることを明らかにし、中枢ー肝臓間クロストークのメカニズムを明らかにした(未発表)。また、Insシグナルの鍵分子であるAktの骨格筋特異的欠損マウスを解析し、骨格筋におけるAktシグナルが加齢に伴う筋肉量の減少に関与し、Ins抵抗性の原因の一部を説明できることを示した（未発表）。
（２）
肝臓特異的R1/R2欠損の解析により、肝臓ではR1が糖新生抑制、R2が糖取込における役割分担を明らかにし、それぞれの細胞内シグナルを解析した(未発表)。また、網羅的発現解析により、肝臓での小胞体ストレス調節転写因子XBP-1sとその下流分子Sdf2l1の病態生理的意義を明らかにし、さらにその発現を反映する発光マウスを作製し、健常状態と肥満状態での発光が変動し、生理的な小胞体ストレスの阻害、Ins抵抗性に関連する可能性を示した（未発表）。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Adiponectin receptor as a key player in healthy longevity and obesity-related diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 17 ページ: 185-196
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.01.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Identifies a Novel Locus Contributing to Type 2 Diabetes Susceptibility in Sikhs of Punjabi Origin From India. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saxena R, Saleheen D, Been LF,..., Yamauchi T, Hara K,..., Kadowaki T, Deloukas P, Rader DJ, Danesh J, Sanghera DK
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 ページ: 1746-1755
  • DOI: 10.2337/db12-1077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline predictive factors for glycemic control in Japanese type 2 diabetes patients treated with insulin glargine plus oral antidiabetic drugs: ALOHA study subanalysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Ohtani T, Odawara M
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 4 ページ: 16-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy, safety and dose-response relationship of teneligliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Kondo K
  • 雑誌名: Diabetes Obes. Metab. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/dom.12092.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study in a Chinese population identifies a susceptibility locus for type 2 diabetes at 7q32 near PAX4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ma R. C. W., Hu C., Tam C. H.,..., Hara K.,..., Yamauchi T.,..., Kadowaki T., Tai E. S., Zeggini E., McCarthy M. I., Hon K. L., Baum L., Tomlinson B., So W. Y., Bao Y., Chan J. C. N., Jia W
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single-nucleotide polymorphism in ANK1 is associated with susceptibility to type 2 diabetes in Japanese populations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Maeda S, Yamauchi T, Hara K, Yasuda K,..., Okada-Iwabu M, Iwabu M, Shojima N,..., Nakamura Y, Kadowaki T
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 21 ページ: 3042-3049
  • DOI: 10.1093/hmg/dds113.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression-based genome-wide association study links CD44 in adipose tissue with type 2 diabetes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kodama K, Horikoshi M, Toda K, Yamada S, Hara K, Irie J, Sirota M, Morgan AA, Chen R, Ohtsu H, Maeda S, Kadowaki T, Butte AJ
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 109 ページ: 7049-7054
  • DOI: 10.1073/pnas.1114513109.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of beta cell function and proliferation in mice stimulated by small-molecule glucokinase activator under various conditions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Togashi Y, Orime K, Sato K, Shirakawa J, Ohsugi M, Kubota N, Kadowaki T, Terauchi Y
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55 ページ: 1745-1754
  • DOI: 10.1007/s00125-012-2521-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saturated fatty acid and TLR signaling link β cell dysfunction and islet inflammation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Manabe I, Oishi-Tanaka Y, Ohsugi M, Kono N, Ogata F, Yagi N, Ohto U, Kimoto M, Miyake K, Tobe K, Arai H, Kadowaki T, Nagai R
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 15 ページ: 518-533
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2012.01.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic risk score constructed using 14 susceptibility alleles for type 2 diabetes is associated with the early onset of diabetes and may predict the future requirement of insulin injections among Japanese individuals. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwata M, Maeda S, Kamura Y, Takano A, Kato H, Murakami S, Higuchi K, Takahashi A, Fujita H, Hara K, Kadowaki T, Tobe K
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 35 ページ: 1763-1770
  • DOI: 10.2337/dc11-2006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Formula for the Calculation of Starting and Incremental Insulin Glargine Doses: ALOHA Subanalysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Ohtani T, Odawara M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e41358
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041358.
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo imaging visualizes discoid platelet aggregations without endothelium disruption and implicates contribution of inflammatory cytokine and integrin signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M,..., Sugiura S, Kadowaki T, Nakauchi H, Eto K, Nagai R
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: e45-56
  • DOI: 10.1182/blood-2011-09-381400.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of homeodomain-interacting protein kinase 3 impairs insulin secretion and glucose tolerance in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shojima N,Hara K,Fujita H,Horikoshi M,Takahashi N,Takamoto I,Ohsugi M,Aburatani H,Noda M,Kubota N,Yamauchi T,Ueki K,Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55 ページ: 3318-3330
  • DOI: 10.1007/s00125-012-2711-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of adenovirus 36 infection with obesity and metabolic markers in humans: a meta-analysis of observational studies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hara K, Kadowaki T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e42031
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0042031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erectile dysfunction and cardiovascular events in diabetic men: a meta-analysis of observational studies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hara K, Umematsu H, Suzuki R, Kadowaki T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e43673
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043673.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variations with modest effects have an important role in the genetic background of type 2 diabetes and diabetes-related traits. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita H, Hara K, Shojima N, Horikoshi M, Iwata M, Hirota Y, Tobe K, Seino S, Kadowaki T
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 57 ページ: 776-779
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.110.
  • 査読あり
• [学会発表] 2型糖尿病の分子機構－インスリンとアディポネクチン作用を中心に
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病と炎症
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第77回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病と炎症
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第33回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanism of Type 2 Diabetes
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: ISPAD Science School for Physicians 2012 in Kyoto Special Lecture
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] アディポネクチンを中心とした抗加齢戦略
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会主催エデュケーショナルセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病と炎症－歯周病を含めて
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第55回秋季日本歯周病学会学術大会
  • 発表場所: 茨城
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病の分子基盤－真理の探究
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第8回臨床分子医学研究会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 若手医師のための糖尿病講義
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第47回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 四日市
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanism of Type 2 Diabetes
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 2012 Kroc Lecture
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanism of Type 2 Diabetes
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Lecture in the Feinberg School of Medicine of Northwestern University
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Tofogliflozin, a Novel and Selective SGLT2 Inhibitor Improves Glycemic Control and Lowers Body Weight in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Stable Metformin or Diet and Exercise Alone
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: American Diabetes Association 72st Scientific Sessions
  • 発表場所: Philadelphia, USA
• [学会発表] AdipoRs Activation Reduced Ectopic Fat Accumulation and Inflammation, Leading to Improved Glucose/ Lipid Metabolism
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: The 64th FUJIHARA SEMINAR International Symposium on Adiponectin Biology and Medicine
  • 発表場所: Tomakomai, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] AdipoRs activation increases Ca2＋and AMPK/SIRT/PGC-1, thereby regulating metabolic stress and mitochondria, leading to anti-aging and amelioration of diseases of aging
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA: Aging and Diseases of Aging
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanism of Insulin Resistance in Type 2 Diabetes
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 9th IDF-WPR Congress
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] A novel and Selective SGLT2 inhibitor, tofogliflozin improves glycemic control and lowers body weight in patients with type 2 diabetes mellitus
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 9th IDF-WPR Congress
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [図書] 最新臨床糖尿病学上－糖尿病学の最新動向－ I．総論 日本糖尿病学会のアクションプラン2010（DREAMS） (2012)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 日本臨牀
• [図書] 最新臨床糖尿病学上－糖尿病学の最新動向－ IV．糖尿病の疾患概念・病型分類・成因 2型糖尿病 2型糖尿病の疾患概念 (2012)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 日本臨牀
• [図書] HbA1c国際標準化－日常臨床での運用の実際と啓発の重要性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Diabetes Journal