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脊髄と小脳の発生における共通点を軸に、神経回路網の構築を制御する普遍的プログラムを解明すべく、脊髄の交連神経細胞と小脳の顆粒細胞の分化で中心的な役割を果たすホメオボックス遺伝子のMbh1やMbh2の下流遺伝子に焦点を絞り、神経回路網構築の初期過程を解析した。研究代表者が開発したマウス胎児への電気穿孔法を用いて、Mbh1やMbh2を胎児の脊髄で強制発現させると、発現した細胞は同側性軸索を持つ神経から交連神経へ運命転換した。この時、交連神経の軸索伸長を制御する様々なレセプターの中で、スリットのレセプターRobo1の機能を抑えるRig1やネトリンのレセプターDcc、セマフォリンのレセプターNrp2の発現が増大することが明らかとなった。さらに、Mbh1やMbh2がホメオボックス遺伝子のLhx2を一過的に活性化し、Lhx2がRig1を活性化することで、Rig1の働く時期が限定されることも示された。一方、DccやNrp2は、Lhx2を介さず別の経路で制御されることが明らかとなり、交連神経軸索の主要なレセプターの発現がMbh1とMbh2の下流で時間的に巧妙に制御されることが明らかとなった。また、Mbh1とMbh2は、交連神経細胞の分化において同一の機能を有し、発現はそれぞれ独立にプロニューラル因子のMath1で制御されることが示され、Math1からMbh1やMbh2を介して交連神経軸索のレセプターに至る遺伝子カスケードが初めて明らかになった。
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