筋萎縮性側索硬化症とTDP-43:その病理像の全貌と分子病態機序の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20240037
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)
• 研究分担者: 譚 春鳳 新潟大学, 脳研究所, 助教 (40447610) ; 豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 助教 (20334675) ; 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20303167)
• 連携研究者: 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (80281012) ; 崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40162325) ; 桑野 良三 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20111734) ; 横山 峯介 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40090930)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症

研究概要

我々は、臨床病理学的並びに免疫組織化学的に筋萎縮性側索硬化症剖検例を検討し、孤発性ALS、は広汎な部位の神経細胞及びグリア細胞の双方を侵すTDP-43プロテイノパチーであることを示した。また、TDP-43遺伝子改変マウスを作製し、ヒト患者凍結脳と併せ分子生物学的解析を行った結果、ALSは"TDP-43の機能としての他の遺伝子に対する選択的スプライシングの異常、あるいはTDP-43自身への選択的スプライシングの異常"によって引き起こされる可能性を示唆する今後に向けた予備的データを得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] An inducer of VGF protecs cells against ER stress-induced cell death and prolongs survival in the mutant SOD1 animal models of familial ALS. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimazawa M, Tanaka H, Ito Y, Morimoto N, Tsurumi K, Kadokura M, Tamura S, Inoue T, Yamada M, Takahashi H, Warita H, Aoki M, Hara H.
  • 雑誌名: PLos One 5 ページ: e15307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Onuf's nucleus in Machado-Joseph disease : a morphometric and immunohistochemical study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Yamada M, Toyoshima Y, Ikeuchi T, Onodera O, Takahashi H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 120 ページ: 439-448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic four-repeat tauopathy with frontotemporal lobar degeneration, Parkinsonism, and motor neuron disease : a distinct clinicopathological and biochemical disease entity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fu Y-J, Nishihira Y, Kuroda S, Toyoshima Y, Ishihara T, Shinozaki M, Miyashita A, Piao Y-S, Tan C-F, Tani T, Koike R, Iwanaga K, Tsujihata M, Onodera O, Kuwano R, Nishizawa M, Kakita A, Ikeuchi T, Takahashi H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 120 ページ: 21-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between Bunina bodies and TDP-43 inclusins in spinal anterior horn in amyotrophic lateral sclerpsis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Tanji K, Miki Y, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 36 ページ: 345-352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression and activation of cytosolic phospholipase A_2 in the spinal cord of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Kakita A, Takahashi H, Ihara Y, Nobukuni K, Fujinami H, Sakoda S, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 119 ページ: 345-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of CHOP, an ER-stress apoptotic mediator, in both human sporadic ALS and ALS model mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Yamada M, Tanaka H, Aida K, Tsuruma K, Shimazawa M, Hozumi I, Inuzuka T, Takahashi H, Hara H.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 36 ページ: 470-476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent cleavage and nuclear translocation of apoptosis-inducing factor in motor neurons in the spinal cord of sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Kakita A, Takahashi H, Ihara Y, Nobukuni K, Fujumura H, Sakoda S, Sasaki S, Yamamoto T, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 118 ページ: 755-762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic amyotrophic lateral sclerosis : widespread multisystem degeneration with TDP-43 pathology in a patient after long-term survival on a respirator. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishihira Y, Tan C-F, Toyoshima Y, Yonemochi Y, Kondo H, Nakajima T, Takahashi H.
  • 雑誌名: Neuropathology 29 ページ: 689-696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective occurrence of TDP-43-immunoreactive inclusions in the lower motor neurons in Machado-Joseph disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tan C-F, Yamada M, Toyoshima Y, Yokseki A, Miki Y, Hoshi Y, Kaneko H, Ikeuchi T, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 118 ページ: 553-560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic amyotrophic lateral sclerosis of long duration is associated with relatively mild TDP-43 pathology. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishihira Y, Tan C-F, Hoshi Y, Iwanaga K, Yamada M, Kawachi I, Tsujihata M, Hozumi I, Morita T, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 117 ページ: 45-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal anterior horn cells in sporadic amyotrophic lateral sclerosis show ribosomal detachment from, and cisternal distention of the rough endoplasmic reticulum. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Yamazaki M, Takahashi H, Watabe K, Wada M, Komori T, Morita T, Mizutani T.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 34 ページ: 650-658
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression of metallothioneins is diminished in the spinal cords of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hozumi I, Yamada M, Uchida Y, Ozawa K, Takahashi H, Inuzuka T.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler 9 ページ: 294-298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maturation process of TDP-43-positive neuronal cytoplasmic inclusions in amyotrophic lateral sclerosis with and without dementia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Tanji K, Zhang H-X, Nishihira Y, Tan C-F, Takahashi H, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 116 ページ: 193-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic amyotrophic lateral sclerosis : two pathological patterns shown by analysis of distribution of TDP-43-immunreactive neuronal and glial cytoplasmic inclusions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishihira Y, Tan C-F, Onodera O, Toyoshima Y, Yamada M, Morita T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 116 ページ: 169-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoseki A, Shiga A, Tan C-F, Tagawa A, Kaneko H, Koyama A, Eguchi H, Tsujino A, Ikeuchi T, Kakita A, Okamoto K, Nishizawa M, Takahashi H, Onodera O.
  • 雑誌名: Ann Neurol 63 ページ: 538-542
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43-immunoreactive neuronal and glial inclusions in the neostriatum in amyotrophic lateral sclerosis with and without dementia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Tan C-F, Mori F, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 115 ページ: 115-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-occurrence of argyrophilic grain disease in sporadic amyotrophic lateral sclerosis.
  • 著者名/発表者名: Soma K, Fu J-Y, Wakabayashi K, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol in press
  • 査読あり
• [学会発表] Pathological TDP-43 in a case of primary lateral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 付永娟, et al.
  • 学会等名: 7th International Conference on Frontotemporal Dementias
  • 発表場所: Indianapolis, USA
  • 年月日: 2010-10-06
• [学会発表] An autopsy case of amyotrophic lateral sclerosis showing an upper-motor predominant form with frontotemporal lobar degeneration. (2010)
  • 著者名/発表者名: 付永娟, et al.
  • 学会等名: 17th International Congress of Neuropathology
  • 発表場所: Salzburg, Austria
  • 年月日: 2010-09-12
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症(FTLD)に属する新規4リピートタウオパチー:3剖検例におけるその臨床病理と生化学所見 (2010)
  • 著者名/発表者名: 付永娟, ほか
  • 学会等名: 第51回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] 前頭側頭葉変性を伴う上位運動神経系優位型の筋萎縮性側索硬化症の1剖検例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 付永娟, ほか
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] Machado-Joseph 病におけるTDP-43の異常発現 (2009)
  • 著者名/発表者名: 豊島靖子, ほか
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] 孤発性ALSをめぐる最近の知見-病理学から見たALS (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋均, ほか
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 高松(招待講演)
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] Dementia lacking distinctive histology (DLDH)とTDP-43:1剖検例の再検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 譚春鳳, ほか
  • 学会等名: 第49回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-20
• [学会発表] 長期の臨床経過を示した孤発性筋萎縮性側索硬化症におけるTDP-43異常発現とその分布に関する免疫組織化学検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西平靖, ほか
  • 学会等名: 第49回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-20
• [学会発表] 孤発性筋萎縮性側索硬化症におけるTDP-43異常発現とその分布に関する免疫組織化学検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西平靖, ほか
  • 学会等名: 第49回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-20
• [備考] Yokoseki A, et al. TDP-43 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2008 ; 63 : 538-542 本論文発表内容については、「ALS:新たな原因遺伝子新潟大チーム発見」の見出しで毎日新聞(2008, 4, 29)に掲載された。
• [備考] Nishihira Y, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis : two pathological patterns shown by analysis of distribution of TDP-43-immunreactive neuronal and glial cytoplasmic inclusions. Acta Neuropathol 2008 ; 116 : 169-182 本論文発表内容については、「Research Brief : Redefining ALS-Time to Think Laterally?」のタイトルで国際的研究者ネットである ALZHEIMER RESEARCH FORUM に掲載、討論(May 2008)された。