研究課題
DNA切断には単鎖切断と二重鎖切断があり、この研究課題では単鎖切断の修復機構を研究して来た。単鎖切断は細胞内で大量に生じ、PARP1と呼ばれる蛋白質が切断を感知して結合し、自身や周辺のヒストンをポリADPリボシル化して、損傷の周りのクロマチン構造を緩和し、同時に修復の為に種々の修復蛋白質を集積するXRCC1蛋白をポリADPリボースに集めて修復の準備をする。この際の細胞内プロセスは、我々が可視化してリアルタイムで解析する方法を開発して明らかにして来た。今回の研究課題では、ポリADPリボシル化の機構の解明を目指して来た。その結果、DNA単鎖切断が生じた際にPARP1に結合して切断部位に集積し、単鎖切断部位からDNA鎖を切り取り、ギャップを作る機能を持つ新規のヒト蛋白質APENXを発見した。細胞を剛Sで処理してDNAをメチル化してその後生じる単鎖切断部位にPARP1により生じるポリADPリボシル化はAPENXの発現抑制により大きく抑制され、細胞の感受性も増大することが明らかになった。この蛋白が単鎖切断の細胞内での修復に重要な役割を果たしている。ポリADPリボシル化で集積したXRCC1は種々の修復蛋白質をレクルートするが、XRCC1とそれに結合するLigaseIIIはポリADPリボースを壊すPARGの発現を抑えるとポリADPリボースから離れられずに修復が始まらないことが明らかになった。この研究課題により、最も頻繁に起き、現在、癌治療で注目を浴びている単鎖切断の修復機構に関する本質的な発見が幾つか出来た。
すべて 2011
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件)
Genes Cells
巻: 16 ページ: 101-114
EMBO J
巻: 30 ページ: 130-144
