| 研究概要 |
本年度は親電子性環境物質のリスク軽減因子に関する研究を中心に行った。得られた結果を下記に示す。
メチル水銀:メチル水銀はグルタチオンのような求核置換基と共有結合して毒性が軽減される。一方、生体内にはCBSから産生される硫化水素ガスがメチル水銀と反応することが考えられた。実際に、メチル水銀をSH-SY5Y細胞に曝露して見られる細胞毒性は、硫化水素発生剤との同時曝露で軽減された。また、CBSを本細胞に高発現するとメチル水銀の細胞毒性は低下し、逆にCBSsiRNA処置により毒性は増強した。
多環芳香族炭化水素キノン体:1,2-NQをマウス初代肝細胞に曝露すると、Keap1のSH基を化学修飾してNrf2は活性化された。また、Nrf2欠損により1,2-NQによる細胞内タンパク質の化学修飾および細胞毒性は顕著に増加したが、逆にKeap1欠損(結果的にNrf2の恒常的活性化)により1,2-NQによるタンパク質の化学修飾および細胞毒性は著しく抑制された。さらに、第2相異物代謝酵素群および第3相トランスポーターの阻害剤の前処置実験より、1,2-NQの細胞毒性に対してNrf2/Keap1システムが重要なリスク軽減因子として働いていることが示唆された。
ヒ素:ヒ素をHepG2細胞に曝露すると、持続的なNrf2活性化とそれに伴うHO-1の発現が観察される。一方、HO-1siRNA処置すると、ヒ素によるNrf2活性化は低下するだけでなく、ヒ素の細胞毒性も増強された。以上より、ヒ素によるNrf2活性化にはその下級遺伝子産物であるHO-1から産生される(おそらく)COによるポジティブフィードバック機構が関与していることが示唆された。
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