親電子性環境物質の感知・応答センサーとリスク軽減因子

2010 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 20241015
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 熊谷 嘉人 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (00250100)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• キーワード: 環境科学物質 / 親電子物質 / 化学修飾 / センサータンパク質 / リスク軽減因子 / 解毒・排泄

研究概要

親電子物質は分子中に極性の偏りによる電子密度の低い部分を有しており、電子密度の高い生体内高分子の求核置換基(タンパク質のシステイン残基やDNAのグアニン残基等)と共有結合し、組織の壊死やがん化の原因となることが知られている。環境中にも親電子性を有するものは数多く見出されており、主に有害性の観点からヒトの健康との関係が懸念されている。したがって、親電子性環境物質の分子標的および解毒・排泄に係わる因子を明らかにすることは、当該物質のリスク軽減戦略を理解する上で重要である。本研究では、1)細胞内での作用点を知る目的で、親電子性環境物質の分子標的となる反応性システイン残基を有するタンパク質(感知・応答センサー)を同定し、それに起因するシグナル伝達の撹乱、2)親電子性環境物質に対するリスク軽減因子としてのKeap1/Nrf2システムの役割、3)親電子性環境物質の毒性発現に対するNrf2活性化剤の毒性軽減効果についてそれぞれ検討した。親電子性環境物質のモデルとして、ヒ素(東アジア地域での地下水汚染の原因物質)、メチル水銀(食物連鎖と生物濃縮を介して大型食用魚類に蓄積)および多環芳香族炭化水素キノン体(化石燃料の燃焼で大気中に存在)を使用した。

研究成果

• [雑誌論文] Isothiocyanates reduce mercury accumulation via an Nrf2-dependent mechanism during exposure of mice to methylmercury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyama T, Shinkai Y, Yasutake A, Uchida K, Yamamoto M, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Envornmental Health Perspective in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Initial response and cellular protection through the Keapl/Nrf2 system during exposure of primary mouse hepatocytes to 1,2-naphthoquinone. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Shinkai Y, Jiang HY, Iwamoto N, Sumi D, Taguchi K, Yamamoto M, Jinno H, Tanaka-Kagawa T, Cho AK, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of arsenic-induced cytotoxicity through Nrf2/HO-1 signaling in HepG2 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Shinkai Y, Sumi D, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 35 ページ: 419-423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox cycling of 9,10-phenanthraquinone to cause oxidative stress is terminated through its monoglucuronide conjugation in human pulmonary epithelial A549 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Shimada M, Fujii S, Sumi D, Pan XQ, Yamano S, Nishiyama T, Hiratsuka A, Yamamoto M, Cho AK, Froines JR, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 44 ページ: 1645-1655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of arginase I activity and manganese levels in the liver during exposure of rats to methylmercury : a possible mechanism. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanda H, Sumi D, Endo E, Toyama T, Chen CL, Kikushima M, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Archives of Toxicology. 82 ページ: 803-808
  • 査読あり
• [学会発表] ヒ素の感知・応答センサーおよびリスク軽減因子としてのKeap1/Nrf2システム. (2011)
  • 著者名/発表者名: 熊谷嘉人
  • 学会等名: 第16回ヒ素シンポジウム
  • 発表場所: 旭川市
  • 年月日: 2011-01-05
• [学会発表] 環境化学物質によるシステイン残基を介したタンパク質の翻訳後修飾. (2010)
  • 著者名/発表者名: 熊谷嘉人
  • 学会等名: 日本衛生学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2010-05-09
• [学会発表] 親電子物質による翻訳後修飾:親電子シグナルとその制御系. (2009)
  • 著者名/発表者名: 熊谷嘉人
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] 酸化ストレスおよび化学修飾を生じる環境物質を対象としたフィールドサイエンスと実験科学の融合. (2009)
  • 著者名/発表者名: 熊谷嘉人
  • 学会等名: 日本薬学会129年会日本薬学会学術振興賞受賞講演
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2009-03-25
• [学会発表] メチル水銀の分子標的と細胞応答システム. (2008)
  • 著者名/発表者名: 熊谷嘉人
  • 学会等名: 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2008-10-17
• [図書] 改定版分子予防環境医学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 熊谷嘉人
  • 総ページ数: 576-583
  • 出版者: 本の泉社.
• [図書] 活性酸素シグナルと酸化ストレス(実験医学増刊号) (2009)
  • 著者名/発表者名: 熊谷嘉人
  • 総ページ数: 50-55
  • 出版者: 羊土社.