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蛋白質チロシンキナーゼは細胞外環境からの情報が細胞内シグナルへと変換される際に必須のシグナル分子である。代表者は多様なチロシンキナーゼに共通する主要な基質としてDok-1を発見した。これまでの研究から、代表者らが独自に発見したDokファミリー分子であるDok-7が神経筋シナプスの形成に必須のシグナル分子であることや、Dok-1とDok-2が造血系細胞の活性化シグナルの抑制因子として造血・免疫システムの恒常性の維持に必須の役割を果たしていることを明らかにしてきた。本研究はこれらの研究成果を背景に、生体高次機能の制御を司るシグナル伝達機構に新たな概念を賦与しっっ、その全容の解明に貢献することを目的としている。
上述の通り、アダプター様分子であるDok-7は神経筋シナプスの形成に必須であり、その異常はDOK7型筋無力症の原因となる。そこで、本年度は、このDok-7の作用機序に関する研究を進め、Dok-7が神経筋シナプスの形成に必須の受容体型チロシンキナーゼであるMuSKを細胞内から直接活性化する、言わばMuSKの細胞内リガンドとして機能することを発見した。事実、骨格筋にてDok-7を過剰発現するトランスジェニックマウスではMuSKの活睦化と神経筋シナプス形成の顕著な亢進が確認された。さらに、細胞外の活性化因子として知られるAgrinによるMuSKの活性化に細胞内分子であるDok-7が必要とされると言う予想外の事実も明らかにした。これらの知見は、個体の運動機能制御の要とも言える神経筋シナプスの形成機構に細胞内因子による受容体型チロシンキナーゼの直接の活性化と言う新たな概念を賦与するものである。現在、その分子メカニズムについて、構造学的な解析を含めた研究を推進している。また、他のDokファミリー分子に関する研究では、Dok-1/2/3の骨髄系細胞における協調的な増殖抑制機能の存在を確認し、現在、その生理的な意義の解析を進めている。
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