生体高次機能の新たな制御機構の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20247024
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山梨 裕司 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40202387)
• 研究分担者: 樋口 理 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50361720) ; 真嶋 隆一 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00401365)
• キーワード: シグナル伝達 / 細胞・組織

研究概要

蛋白質チロシンキナーゼは細胞外環境からの情報が細胞内シグナルへと変換される際に必須のシグナル分子である。代表者は多様なチロシンキナーゼに共通する主要な基質としてDok-1を発見した。これまでの研究から、代表者らが独自に発見したDokファミリー分子であるDok-7が神経筋シナプスの形成に必須のシグナル分子であることや、Dok-1とDok-2が造血系細胞の活性化シグナルの抑制因子として造血・免疫システムの恒常性の維持に必須の役割を果たしていることを明らかにしてきた。本研究はこれらの研究成果を背景に、生体高次機能の制御を司るシグナル伝達機構に新たな概念を賦与しつつ、その全容の解明に貢献することを目的としている。
昨年度までの本研究において、我々はアダプター様分子であるDok-7が神経筋シナプスの形成に必須の受容体型チロシンキナーゼであるMuSKを細胞内から直接活性化する、言わばMuSKの細胞内リガンドとして機能することを発見し、さらに、神経筋シナプスの形成に必須の他のシグナル系とDok-7/MuSKシグナルとの関連を問う解析に着手した。その結果、本年度においては複数のシグナル系についてDok-7/MuSKシグナルとの関連の有無や強度を明らかにすることができた。また、昨年度の研究においてその存在を発見したLrp4抗体陽性の重症筋無力症については、それが、病原性の抗体が不明の重症筋無力症例の約3%程度に認められる新たな病態であることを解明した。他方、Dok-1/2/3の解析においては、それらが、協調的に組織球肉腫の発症を負に制御していることを解明した。これらの知見は、新たな筋無力症の診断・治療法開発や症例数の少ない組織球肉腫の病態解析に大きく貢献するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia Gravis (2011)
  • 著者名/発表者名: Higuchi O, Hamuro J, Motomura M, Yamanashi Y
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 69 ページ: 418-422
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor Sp1 plays a crucial role in dok-7 gene expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamuro J, Hishida Y, Higuchi O, Yamanashi Y
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 408 ページ: 293-299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice lacking Dok-1, Dok-2, and Dok-3 succumb to aggressive histiocytic sarcoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Mashima R., Honda K., Yang Y., Morita Y., Inoue A., Arimura S., Nishina H., Ema H., Nakauchi H., Seed B., Oda H., Yamanashi Y
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 90 ページ: 1357-1364
  • 査読あり
• [学会発表] 神経筋シナプスの形成とその破綻 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山梨裕司
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会)シンポジウム(1S3)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/home.html