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我々は、性ステロイドのある種の中枢作用は成長因子の遺伝子発現を介することを見出した。本研究は、ステロイドと成長因子の共役による神経細胞の分化と再生の神経生物学的基盤を確立することを目的としたものである。我々は既に、脳の性分化関連遺伝子としてプログラニュリン(PGRN)遺伝子を同定するとともに、本遺伝子が成熟動物の海馬における神経新生にも関与していることを明らかにしてきた。本年度はPGRNの作用を検討するため、PGRNノックアウト(KO)マウスを用いて行動解析を行うとともに、培養神経前駆細胞を用いてPGRNの作用機序についても検討した。その結果、PGRNは走行運動により促進される海馬歯状回の神経新生において重要な役割を担う因子であることが示唆された。また、野生型マウス由来神経前駆細胞(WT-NPC)およびノックアウトマウス由来神経前駆細胞(KO-NPC)の増殖に対するPGRN添加の効果を調べた結果、KO-NPCでのみ細胞増殖が促進された。WT-NPCでは内因性のPGRNにより、PGRN添加の効果が観察されなかったものと考えられた。PGRNの細胞増殖促進機序を調べるために、幾つかのシグナル分子のリン酸化を解析した結果、PGRNに応答したGSK3βのリン酸化(不活性化)が観察された。さらに、GSK3β阻害剤も神経前駆細胞の増殖を促進することが明らかとなった。PGRNはGSK3βの不活性化を介して神経前駆細胞の増殖を促進するという生理活性を持つことが示唆され、発生段階や成長後の神経新生に重要な役割を果たしていると考えられた。
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