| 研究課題/領域番号 |
20249008
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
杉山 雄一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
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| 研究分担者 |
楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (00302612)
前田 和哉 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (00345258)
林 久允 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (10451858)
熊谷 雄治 北里大学, 医学部, 准教授 (40215017)
諏訪 俊男 慶応義塾大学, 薬学部, 教授 (20383664)
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| キーワード | プローブ薬 / 薬物トランスポーター / OATP / CYP3A4 / 律速段階 / 肝クリアランス / atorvastatin |
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| 研究概要 |
本研究では、医薬品の体内動態に影響を与える因子の一つとしての薬物トランスポーターの機能をヒトin vivoにおいて定量的に推定するためのプローブ基質・阻害剤の探索、並びにそれらを用いることでヒト生体におけるトランスポーターの役割を予測する方法論の開発を目指したものである。本年度は、トランスポーターと代謝酵素両方が薬物のクリアランスに関係しているatorvastatinにおいて、どちらが肝クリアランスに対して大きく寄与しているかを定量的に決定するための臨床研究を実施した。Atorvastatinの肝取り込みトランスポーターOATPsのプローブ基質であるpravastatin, CYP3A4の選択的基質であるmidazolamをatorvastatinと被験者に同時投与し、各薬物の血中濃度を測定した。さらに、臨床投与量でOATPsを阻害できるrifampicin、CYP3A4を阻害できるitraconazoleの併用投与を実施し、各薬剤の薬物動態の変動を観察した。その結果、pravastatinは、rifampicinによって血中濃度の上昇が見られ、midazolamは、itraconazoleによってのみ血中濃度が上昇した。これは、プローブ薬物が予想通り機能していることが実証されたこととなる。この条件下でatorvastatinの血中濃度変動を観察したところ、rifampicinでは大きく血中濃度の上昇が見られたが、itraconazoleによっては、血中濃度は変動しなかった。一方で、atorvastatinの主代謝物(1-OH体)の量は低下していることから、CYP3A4による代謝は阻害されていた。すなわち、これらの結果から、atorvastatinの肝クリアランスの律速段階は、OATPsによる肝取り込み過程にあることが示唆された。
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