レドックス感受性TRPチャネル群の炎症性細胞遊走における意義の分子医学的解明

2010 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 20249015
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 森 泰生 京都大学, 工学研究科, 教授 (80212265)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• キーワード: 生体分子医学 / 炎症

研究概要

TRPM2が活性酸素種(reactive oxygenspecies : ROS)を感知、活性化開口する、レドックス感受性Ca^<2+>透過型チャネルを形成する(Hara, Mol.Cell,2002年;2月号fbatured article)。また、TRPC1、TRPC4、及びTRPC5チャネルが、PLC活性化だけでなく、システイン残基酸化修飾により一酸化窒素(NO)やROSを感知して活性化開口し、Ca^<2+>を流入させる(Yoshida, Nature Chem.Biol.,2006)。このように、高レッドクス感受性を示すTRPチャネル群が細胞死との関連において研究されてきたが、生理的意義は依然として不明であり、解明が待たれていた。特に、TRPM2は単球、好中球、Tリンパ球、神経細胞等に豊富に発現しており、それらにおける生理的役割は不明であった。そこで、ROSシグナルとCa^<2+>シグナルとの直接連関を担うTRPM2チャネルによる、「炎症」におけるCXCケモカイン産生の制御機構とその意義の解明の解明を行った。まず、ヒトU937単球株in vitro培養系を主として用い、単球のROS依存性CXCL8(=IL-8)産生における、Ca^<2+>シグナルとレドックス感受性MAPキナーゼーNFkBシグナル経路のTRPM2による制御機構を明らかした。また、作製に成功したTRPM2ノックアウトマウスのin vivo炎症モデルである潰瘍性大腸炎等)を用い、CXCL2(=MIP-2)依存性の好中球浸潤における、TRPM2の役割をつきとめた。

研究成果

• [雑誌論文] Differential redox regulation of ORAI channels : a mechanism to tune cellular calcium responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bogeski I, Kummerow C, Al-Ansary D, Koehler R, Schwarz EC, Kozai D, Takahashi N, Peinelt C, Griesemer D, Bozem B, Mori Y, Both M, Niemeyer BA
  • 雑誌名: Science Signaling 3 ページ: ra24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca^<2+> influx and protein scaffolding via TRPC3 sustain PKC_γ and ERK activation in B cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Numaga T, Nishida M, Kiyonaka S, Kato K, Katano K, Mori E, Kurosaki T, Inoue R, Hikida T, Putney Jr JW, Mori Y
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 123 ページ: 927-938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of hippocampal TRPM7 protein prevents delayed neuronal death in brain ischemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sun H-S, Jackson MF, Martin LJ, Jansen K, Teves L, Cui H, Kiyonaka S, Mori Y, Jones M, Forder JP, Golde TE, Orser BA, MacDonald JF, Tymianski M.
  • 雑誌名: Nature Neurosci. 12 ページ: 1300-1307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective and direct inhibition of TRPC3 channels underlies biological activities of a pyrazole compound. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiyonaka S, Kato K, Nishida M, Mio K, Numaga T, Sawaguchi Y, Yoshida T, Wakamori M, Mori E, Numata T, Ishii M, Takemoto H, Ojida A, Watanabe K, Uemura A, Kurose H, Morii T, Kobayashi T, Sato Y, Sato C, Hamachi I, Mori Y
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106 ページ: 5400-5405
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM2-mediated Ca^<2+> influx induces chemokine production in monocytes that aggravates inflammatory neutrophil infiltration. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Shimizu S, Kiyonaka S, Takahashi N, Waj ima T, Hara Y, Negoro T, Hiroi T, Kiuchi Y, Okada T, Kaneko S, Lange I, Fleig A, Penner R, Nishi M, Takeshima H, Mori Y
  • 雑誌名: Nature Med. 14 ページ: 738-747
  • 査読あり