メタボリックシンドローム患者の薬物動態変動機構の解明と薬物治療への応用

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20249036
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 乾 賢一 京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (70034030)
• 研究分担者: 桂 敏也 京都大学, 医学研究科, 准教授 (10283615) ; 増田 智先 京都大学, 医学研究科, 講師 (90303825) ; 寺田 智祐 京都大学, 医学研究科, 薬剤部副薬剤部長 (10324641) ; 米澤 淳 京都大学, 医学研究科, 助教 (90452341)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 薬学 / 薬剤反応 / 薬物トランスポータ / 転写因子 / 核内受容体 / メトホルミン

研究概要

メタボリックシンドローム患者では、生体因子の変化によって、薬物の感受性が変わることが推定される。本研究によって、様々な疾患において薬物トランスポータの発現が変動し、薬の体内での動きが変化することを明らかにした。特に、薬物排出トランスポータMATE1の発現・機能変動が、糖尿病治療薬メトホルミンや抗がん剤シスプラチンの薬効・副作用発現に影響を与えることを示した。これらの研究成果は、メタボリックシンドローム患者における薬物療法の適正化に繋がると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of metabolic acidosis on expression levels of renal drug transporters. (2011)
  • 著者名/発表者名: Gaowa A, Motohashi H, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Pharm Res 28 ページ: 1023-1030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organic cation transporter OCT/SLC22A and H^+/organic cation antiporter MATE/SLC47A are key molecules for nephrotoxicity of platinum agents. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa A, Inui K.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 81 ページ: 563-568
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal riboflavin deficiency, resulting in transient neonatal-onset glutaric aciduria Type 2, is caused by a microdeletion in the riboflavin transporter gene GPR172B. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ho G, Yonezawa A, Masuda S, Inui K, 以下7名
  • 雑誌名: Hum Mutat 32 ページ: E1976-1984
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCG2 421C>A polymorphism and high exposure of sunitinib in a patient with renal cell carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Terada T, Kamba T, Fukudo M, Katsura T, Nakamura E, Ogawa O, Inui K.
  • 雑誌名: Ann Oncol 21 ページ: 1382-1383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topical insulin-like growth factor 1 treatment using gelatin hydrogels for glucocorticoid-resistant sudden sensorineural hearing loss : a prospective clinical trial. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Sakamoto T, Hiraumi H, Kikkawa YS, Yamamoto N, Hamaguchi K, Ono K, Yamamoto M, Tabata Y, Teramukai S, Tanaka S, Tada H, Onodera R, Yonezawa A, Inui K, Ito J.
  • 雑誌名: BMC Med 8 ページ: 76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of multidrug and toxin extrusion MATE1 potentiates cisplatin-induced nephrotoxicity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Yonezawa A, Hashimoto S, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 80 ページ: 1762-1767
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Cyclin B2 and Cell division cycle 2 on tubular hyperplasia in progressive chronic renal failure rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishihara K, Masuda S, Nakagawa S, Yonezawa A, Ichimura T, Bonventre JV, Inui K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 298 ページ: F923-934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus-related cirrhosis is a major determinant of the expression levels of hepatic drug transporters. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara K, Terada T, Katsura T, Hatano E, Ikai I, Yamaoka Y, Inui K.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 25 ページ: 190-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous variants of multidrug and toxin extrusions (MATE1 and MATE2-K) have little influence on the disposition of metformin in diabetic patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toyama K, Yonezawa A, Tsuda M, Masuda S, Yano I, Terada T, Osawa R, Katsura T, Hosokawa M, Fujimoto S, Inagaki N, Inui K.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 20 ページ: 135-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced renal clearance of a zwitterionic substrate cephalexin in MATE1-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Tsuda M, Terada T, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 334 ページ: 651-656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and comparative functional characterization of a new human riboflavin transporter hRFT3 expressed in the brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yao Y, Yonezawa A, Yoshimatsu H, Masuda S, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: J Nutr 140 ページ: 1220-1226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunosuppressive effects of tacrolimus on macrophages ameliorate experimental colitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshino T, Nakase H, Honzawa Y, Matsumura K, Yamamoto S, Takeda Y, Ueno S, Uza N, Masuda S, Inui K, Chiba T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 16 ページ: 2022-2033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of regulatory polymorphisms in organic anion transporter genes in the human liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Terada T, Ogasawara K, Katsura T, Hatano E, Ikai I, Inui K.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 19 ページ: 647-656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of multidrug and toxin extrusion (MATE1 and MATE2-K) variants with complete loss of transport activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara M, Terada T, Ogasawara K, Iwano J, Katsura T, Fukatsu A, Doi T, Inui K.
  • 雑誌名: J Hum Genet 54 ページ: 40-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transport of guanidine compounds by human organic cation transporters, hOCT1 and hOCT2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Masuda S, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 77 ページ: 1429-1436
  • 査読あり
• [雑誌論文] SLCO4C1 transporter eliminates uremic toxins and attenuates hypertension and renal inflammation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyohara T, Suzuki T, Morimoto R, Akiyama Y, Souma T, Shiwaku HO, Takeuchi Y, Mishima E, Abe M, Tanemoto M, Masuda S, Kawano H, Maemura K, Nakayama M, Sato H, Mikkaichi T, Yamaguchi H, Fukui S, Fukumoto Y, Shimokawa H, Inui K, 以下11名
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 20 ページ: 2546-2555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of the multidrug and toxin extrusion 1 (mate1) gene in mice reduces renal secretion of metformin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Terada T, Mizuno T, Katsura T, Shimakura J, Inui K.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 75 ページ: 1280-1286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of human multidrug and toxin extrusion 1 in the drug interaction between cimetidine and metformin in renal epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Terada T, Ueba M, Sato T, Masuda S, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 329 ページ: 185-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney-specific expression of human organic cation transporter 2 (OCT2/SLC22A2) is regulated by DNA methylation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Terada T, Kajiwara M, Ogasawara K, Ikai I, Ogawa O, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 295 ページ: F165-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adaptive responses of renal organic anion transporter 3 (OAT3) during cholestasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Chen J, Terada T, Ogasawara K, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 295 ページ: F247-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of basal core promoter activity of human organic cation transporter 1(OCT1/SLC22A1). (2008)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara M, Terada T, Asaka J, Aoki M, Katsura T, Ikai I, Inui K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 295 ページ: G1211-1216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid hormone regulates the expression and function of P-glycoprotein in Caco-2 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishio N, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Pharm Res 25 ページ: 1037-1042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of regulatory polymorphisms in organic ion transporter genes (SLC22A) in the kidney. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara K, Terada T, Motohashi H, Asaka J, Aoki M, Katsura T, Kamba T, Ogawa O, Inui K.
  • 雑誌名: J Hum Genet 53 ページ: 607-614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effect of zinc on the absorption of beta-lactam antibiotic ceftibuten via the peptide transporters in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamura M, Terada T, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 23 ページ: 464-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanism governing the diurnal rhythm of intestinal H^+/peptide cotransporter 1 (PEPT1). (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Terada T, Shimakura J, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 295 ページ: G395-402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcellular transport of organic cations in double-transfected MDCK cells expressing human organic cation transporters hOCT1/hMATE1 and hOCT2/hMATE1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Masuda S, Yonezawa A, Tanihara Y, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 76 ページ: 894-903
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of organic cation transporter 3 (SLC22A3) expression for the cytotoxic effect of oxaliplatin in colorectal cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoo S, Masuda S, Yonezawa A, Terada T, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 36 ページ: 2299-2306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and functional characterization of a novel human and rat riboflavin transporter, RFT1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa A, Masuda S, Katsura T, Inui K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 295 ページ: C632-641
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of the Multidrug and Toxin Extrusion MATE/SLC47A Family to Pharmacokinetics, Pharmacodynamics /Toxicodynamics and Pharmacogenomics.
  • 著者名/発表者名: Yonezawa A, Inui K.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] H^+/有機カチオンアンチポータMATEの遺伝子多型によるメトホルミンの体内動態変化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 遠山佳奈
  • 学会等名: 第31回臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] H^+/有機カチオンアンチポータMATE1ノックアウトマウスにおけるシスプラチン誘発腎毒性の増強 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村高規
  • 学会等名: 第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 富山国際会議場(富山市)
  • 年月日: 2010-11-29
• [学会発表] Involvement of MATE1 in renal tubular secretion of varenicline. (2010)
  • 著者名/発表者名: 梶原望渡
  • 学会等名: Pharmaceutical Sciences World Congress 2010
  • 発表場所: ニューオーリンズ(アメリカ)
  • 年月日: 2010-11-14
• [学会発表] Flux of platinum agents by MATE2-K rather than MATE1 in the double transfectants with basolateral OCT2 in MDCK monolayers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato T
  • 学会等名: Pharmaceutical Sciences World Congress 2010
  • 発表場所: ニューオーリンズ(アメリカ)
  • 年月日: 2010-11-14
• [学会発表] OCT2/MATE2-K double transfectant, as an in vitro model of renal handling of cationic drugs in human kidney. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato T
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25年会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(大宮市)
  • 年月日: 2010-10-06
• [学会発表] Multidrug and toxin extrusion 1 mediated tubular secretion of varenicline. (2010)
  • 著者名/発表者名: 梶原望渡
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25年会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(大宮市)
  • 年月日: 2010-10-06
• [学会発表] Interaction between guanidino compounds and human multidrug and toxin extrusion (hMATE)1 and hMATE2-K. (2010)
  • 著者名/発表者名: Motoyama S
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第25年会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(大宮市)
  • 年月日: 2010-10-06
• [学会発表] PREDOMINANT ROLE OF H^+/ORGANIC CATION ANTIPORTER MATE1/SLC47A1 IN THE RENAL TUBULAR SECRETION OF METFORMIN AND CEPHALEXIN. (2010)
  • 著者名/発表者名: Inui K
  • 学会等名: 9th International Meeting of International Society for the Study of Xenobiotics
  • 発表場所: イスタンブール(トルコ)
  • 年月日: 2010-09-05
• [学会発表] シスプラチンの腎毒性発現におけるH^+/有機カチオンアンチポータMATE1の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村高規
  • 学会等名: 日本薬剤学会第25年会
  • 発表場所: あわぎんホール徳島県郷土文化会館(徳島市)
  • 年月日: 2010-05-12
• [学会発表] 両性イオン型薬物セファレキシンの腎排泄におけるMATE1の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡部辰悟
  • 学会等名: 日本薬剤学会第25年会
  • 発表場所: あわぎんホール徳島県郷土文化会館(徳島市)
  • 年月日: 2010-05-12
• [学会発表] 生体肝移植術後のタクロリムス体内動態に及ぼす移植部位の影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木村匡宏
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山県)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 慢性腎不全に対する新規治療標的としてのmTOR経路 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中川俊作
  • 学会等名: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学病院地区コラボステーション(福岡県)
  • 年月日: 2009-11-15
• [学会発表] Roles of the mTOR pathway on progressive tubular dysfunction in chronic renal failure rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: 中川俊作
  • 学会等名: BioMedical Transporters 2009
  • 発表場所: シーパークコングレスセンター(トゥーン、スイス連邦)
  • 年月日: 2009-08-12
• [学会発表] 腎尿細管薬物トランスポータの病態生理学的役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第23回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 熊本市民会館(熊本県)
  • 年月日: 2008-10-30
• [学会発表] 薬剤業務の科学的基盤の確立と薬物治療への展開 (2008)
  • 著者名/発表者名: 乾賢一
  • 学会等名: 日本薬剤学会第23年会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • 年月日: 2008-05-21
• [学会発表] ヒト有機カチオントランスポータ(hOCT1)の転写調節機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 梶原望渡
  • 学会等名: 日本薬剤学会第23年会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • 年月日: 2008-05-20
• [学会発表] プロモーター領域のメチル化によるヒトOCT2の腎特異的な発現制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 青木雅世
  • 学会等名: 日本薬剤学会第23年会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • 年月日: 2008-05-20
• [学会発表] 腎臓の発達過程における有機アニオントランスポータの発現変動 (2008)
  • 著者名/発表者名: 関根寛子
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山県)
  • 年月日: 2008-05-20
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/?yakuzai/main.htm