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塩分感受性高血圧症を呈する偽性低アルドステロン症II型の原因として我々が発見したWNK-OSR1/SPAK-NCCカスケードについて、この病気を引き起こす変異型WNK4がこの系に対して正に働いていることは明らかにしたが、野生型のWNK4がこの系に対して本来正・負どちらに働いているのか明らかでなかった。今回、WNK4のノックアウトマウスを作成し、その形質を解析したところ、低血圧、Na排泄の増加、OSR1/SPAK、NCCのリン酸の低下がみられ、野生型のWNK4もこの系に正のシグナルを送っていることが判明し、WNKキナーゼ阻害剤が降圧薬として働き得ることが示された。
そのほかこの系を制御する上流のシグナル系を探った。すでに高塩、低塩食によりこの系はアルドステロンを介して制御されていることを明らかにしているが、このアルドステロンとWNKキナーゼの間にSGKが存在することを、SGKノックアウトマウスに、高塩、低塩食を負荷したとき、その反応が減弱していたことから、その介在を証明した。一方、低K、高K食でも劇的にこの系はそれぞれ、活性増加、低下を示すことが明らかになり、これにはアルドステロンの関与がないことも判明した。この制御が直接細胞外液のK濃度のよって制御されているのかを探るため、培養細胞において培養液のK濃度を生理的な範囲内で変化させたところ、低KでWNK1キナーゼ活性の上昇が、高Kで活性低下が確認され、WNK1は我々の知るところでは唯一のK制御性のキナーゼであることが明らかとなった。その他、アンギオテンシンII投与によりこの系が活性化されるが、一過性であり、持続投与によってはアルドステロン分泌増加を介して制御していることが示された。
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