| 研究課題/領域番号 |
20249052
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
中島 利博 東京医科大学, 医学部, 教授 (90260752)
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| 研究分担者 |
山野 嘉久 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 准教授 (80445882)
八木下 尚子 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 講師 (40367389)
樋口 逸郎 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (80183573)
赤津 裕康 医療法人さわらび会福祉村病院, 長寿医学研究所, 副所長 (00399734)
川原 幸一 大阪工業大学, 工学部, 教授 (10381170)
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| キーワード | 関節リウマチ / 小胞体ストレス / シノビオリン / 線維化 / 分泌タンパク質 / 慢性炎症 / コンディショナルノックアウト / アポトーシス |
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| 研究概要 |
われわれがリウマチ滑膜細胞より発見した小胞体関連E3ユビキチンリガーゼ シノビオリンは遺伝子改変動物を用いた研究により、少なくともマウスにおいては関節症発症の必要十分因子であることが証明されていた。また、関節リウマチの新薬である抗TNFα製剤の感受性を決定するバイオマーカーの可能性も示されている。一方で、シノビオリンの完全欠損マウスは胎生期において致死であることも明らかとなっていた。したがって、これまで成獣における同分子の生理機能の解析、並びに関節症における分子病態を明らかとすることが不可能であった。そこで、本研究事業により、同分子のコンディショナルノックアウトマウスを作製し、これらの点を明らかにすることを目的とした。
その結果、シノビオリンのコンディショナルノックアウトマウスは胎生致死でのみならず、出生後に同遺伝子をノックアウトした場合でも致死であることを発見した。さらに、その過程で線維化・慢性炎症に非常に密接に関与することが示されている(論文準備中)。現在、その恒常性維持にシノビオリンが必要と考えられる関節などの臓器特異的なコンディショナルノックアウトマウスの解析を行っている。
上記のようにシノビオリンの機能制御は関節リウマチのみならず、線維化・慢性炎症を基盤とする疾患の創薬標的であることは明白であろう。われわれの有するシノビオリン抑制剤がマウスにおける関節炎モデルに有効であることを証明した(論文投稿中)。さらに、本テーマは橋渡し研究として米国のユビキチンに特化した創薬系ベンチャー プロジェンラ社との創薬開発プロジェクトへと進展した。
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