シノビオリンを機軸とした関節リウマチの総合的理解

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20249052
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 東京医科大学 (2009-2011); 医療法人さわらび会福祉村病院長寿医学研究所 (2008)
• 研究代表者: 中島 利博 東京医科大学, 医学部, 教授 (90260752)
• 研究分担者: 山野 嘉久 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 准教授 (80445882) ; 八木下 尚子 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 講師 (40367389) ; 上 昌広 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (50422423) ; 樋口 逸郎 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (80183573) ; 赤津 裕康 医療法人さわらび会福祉村病院, 長寿医学研究所, 副所長 (00399734) ; 川原 幸一 大阪工業大学, 工学部, 教授 (10381170) ; 丸山 征郎 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20082282) ; 岡田 秀親 医療法人さわらび会福祉村病院, 長寿医学研究所, 研究員 (30160683) ; 荒谷 聡子 東京医科大学, 医学部, 助教 (40387064)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• キーワード: 関節リウマチ / 線維化 / 小胞体関連分解 / 滑膜細胞 / シノビオリン / コンディショナルノックアウトマウス / 化合物

研究概要

我々がリウマチ(RA)滑膜細胞より発見し関節症発症の必要十分因子であるシノビオリンの成獣における同分子の生理機能の解析、関節症における分子病態を明らかにするためコンディショナルノックアウトマウスを作製した。出生後に同遺伝子をノックアウトした場合でも致死であり、その過程で線維化・慢性炎症に非常に密接に関与し関連疾患の創薬標的となりうることが示された。さらに我々の有するシノビオリン抑制剤がマウスにおける関節炎モデルに有効であることを証明し、米国のユビキチンに特化した創薬系ベンチャーとの創薬開発プロジェクトへと進展した。

研究成果

• [雑誌論文] The Japanese version of the 2010 American College of Rheumatology Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia and the Fibromyalgia Symptom Scale : reliability and validity (2012)
  • 著者名/発表者名: 臼井千恵、中島利博, 他9名
  • 雑誌名: Mod.Rheumatol. 巻: 20 ページ: 40-44
  • DOI: 10.1007/s10165-011-0462-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] RING finger type E3 ubiquitin ligase inhibitors as novel candidates for the treatment of rheumatoid arthritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, Aratani S, Leach C, Amano T, Yamano Y, Nakatani K, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of SPACIA1/SAAL1, a new gene that is involved in synoviocyte proliferation, accelerates the progression of synovitis in mice and humans (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、中島利博, 他11名
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 ページ: 3833-3842
  • DOI: 10.1002/art.30617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin EP2 receptor signalling inhibits the expression of matrix metalloproteinase 13 in human osteoarthritic chondrocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Konomi K, Fujii R, Aono H, Aratani S, Yagishita N, Araya N, Yudoh K, Beppu M, Yamano Y, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 70 ページ: 221-22
  • DOI: DOI:10.1136/ard.2009.118620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fucoidan therapy decreases the proviral load in patients with human T-lymphotropic virus type1-associated neurological disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Araya N, Takahashi K, Sato T, Nakamura T, Sawa C, Hasegawa D, Ando H, Aratani S, Yagishita N, Fujii R, Oka H, Nishioka K, Nakajima T, Mori N, Yamano Y
  • 雑誌名: Antivir Ther 巻: 16 ページ: 89-98
  • URL: http://www.intmedpress.com/serveFile.cfm?sUID=eda7bacc-605e-4dd6-b2aa-f62abc29e554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of Group A b-Hemolytic Streptococcus Among Children with Tonsillopharyngitis in Kyrgyzstan : The Difficulty of Diagnostics and Therapy (2010)
  • 著者名/発表者名: Omurzakova NA, Yamano Y, Saatova GM, Alybaeva MS, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Open Rheumatol J 巻: 4 ページ: 39-46
  • DOI: DOI:10.2174/1874312901004010039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stringent requirement for HRD1, SEL1L, and OS-9/XTP3-B for disposal of ERAD-LS substrates (2010)
  • 著者名/発表者名: Bernasconi R, Galli C, Calanca V, Nakajima T, Molinari M.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 188 ページ: 223-235
  • DOI: DOI:10.1083/jcb.200910042
  • 査読あり
• [雑誌論文] E3 ubiquitin ligase synoviolin is involved in liver fibrogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, Fujii R, Yagishita N, Matsumoto N, Aratani S, Izumi T, Azakami K, Nakazawa M, Fujita H, Sato T, Araya N, Koike J, Tadokoro M, Suzuki N, Nagata K, Senoo H, Friedman SL, Nishioka K, Yamano Y, Itoh F, Nakajima T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 ページ: e13590
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0013590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rheumatologic services in Central Asian countries : current state of development of rheumatology in Central Asia (2009)
  • 著者名/発表者名: Omurzakova NA, Yamano Y, Saatova GM, Shukurova SM, Mirzakhanova MI, Kydyralieva RB, Jumagulova AS, Mirrakhimov EM, Seisenbaev Ash, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Int J Rheum Dis 巻: 12 ページ: 288-292
  • DOI: DOI:10.1111/j.1756-185X.2009.01442.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] An E3 ubiquitin ligase, Synoviolin, is involved in the degradation of immature nicastrin, and regulates the production of amyloid beta-protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Marutani T, Zou K, Araki W, Tanabe C, Yagishita N, Yamano Y, Amano T, Michikawa M, Nakajima T, Komano H
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 276 ページ: 5832-5840
  • DOI: DOI:10.1111/j.1742-4658.2009.07264.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Kenae/CCDC125 in cell motility through the deregulation of RhoGTPase (2009)
  • 著者名/発表者名: Araya N, Arimura H, Kawahara K, Yagishita N, Ishida J, Fujii R, Aratani S, Fujita H, Sato T, Yamano Y, Higuchi I, Osame M, Nishioka K, Fukamizu A, Arimura K, Maruyama I, Nakajima T.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 24 ページ: 605-611
  • DOI: DOI:10.3892/ijmm_00000271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe loss of invariant NKT cells exhibiting anti-HTLV-1 activity in patients with HTLV-1-associated disorders (2009)
  • 著者名/発表者名: Azakami K, Sato T, Araya N, Utsunomiya A, Kubota R, Suzuki K, Hasegawa D, Izumi T, Fujita H, Aratani S, Fujii R, Yagishita N, Kamijuku H, Kanekura T, Seino K, Nishioka K, Nakajima T, Yamano Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 114 ページ: 3208-3321
  • DOI: DOI:10.1182/blood-2009-02-203042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormally high levels of virusinfected IFN-gamma+CCR4+CD4+CD25+T cells in a retrovirus-associated neuroinflammatory disorder (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamano Y, Araya N, Sato T, Utsunomiya A, Azakami K, Hasegawa D, Izumi T, Fujita H, Aratani S, Yagishita N, Fujii R, Nishioka K, Jacobson S, Nakajima T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 4 ページ: e6517
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0006517
  • 査読あり
• [雑誌論文] High incidence of rheumatic fever and rheumatic heart disease in the republics of Central Asia (2009)
  • 著者名/発表者名: Omurzakova NA, Yamano Y, Saatova GM, Mirzakhanova MI, Shukurova SM, Kydyralieva RB, Jumagulova AS, Seisenbaev Ash, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Int J Rheum Dis 巻: 12 ページ: 79-83
  • DOI: DOI:10.1111/j.1756-185X.2009.01388.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of synoviolin promoter in rheumatoid synovial cells by a novel transcription complex of interleukin enhancer binding factor 3 and GA binding protein alpha (2009)
  • 著者名/発表者名: Izumi T, Fujii R, Izumi T, Nakazawa M, Yagishita N, Tsuchimochi K, Yamano Y, Sato T, Fujita H, Aratani S, Araya N, Azakami K, Hasegawa D, Kasaoka S, Tsuruta R, Yokouti M, Ijiri K, Beppu M, Maruyama I, Nishioka K, Maekawa T, Komiya S, Nakajima T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 60 ページ: 63-72
  • DOI: DOI:10.1002/art.24178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased prevalence of group Aβ-hemolytic streptococcus among an ethnic population in Kyrgyzstan detected by the rapid antigen detection test (2008)
  • 著者名/発表者名: Omurzakova OA, Yamano Y, Sato T, Izumi T, Azakami K, Hasegawa D, Fujii R, Yagishita N, Aratani S, Kabaeva ZS, Mirrakhimov MM, Kami M, Maruyama I, Osame M, Yokota S, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 1 ページ: 869-874
  • DOI: DOI:10.3892/mmr_00000043.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of retinoic acid-inducible gene-I in inflammation of rheumatoid fibroblast-like synoviocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Arikawa T, Sato T, Uesato R, Matsumiya T, Yoshida H, Ueno M, Yamasaki S, Nakajima T, Hirashima M, Sakata K, Ishibashi Y, Toh S, Ohyama C, Satoh K
  • 雑誌名: Clin Exp Imunol 巻: 153 ページ: 240-244
  • DOI: DOI:10.1111/j.1365-2249.2008.03685.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLE activates transcription via the minimal transactivation domain in Drosophila (2008)
  • 著者名/発表者名: Aratani S, Kageyama Y, Nakamura A, Fujita H, Fujii R, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 21 ページ: 469-476
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18360693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synoviolin, protein folding and the maintenance of joint homeostasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, Yamasaki S, Nishioka K, Nakajima T
  • 雑誌名: Nature Clin Prac Rheum 巻: 4 ページ: 91-97
  • DOI: DOI:10.1038/ncprheum0699
  • 査読あり
• [学会発表] ER stress signaling as a chronicity of imflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, Aratani S, Yamano Y, Nishioka K, Nakajima T
  • 学会等名: 2nd Tokyo-Shanghai Rheumatology Workshop
  • 発表場所: Tokyo, Japan(Hilton Tokyo Bay Hotel)
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Importance of E3 ubiquitin ligase Synoviolin in fibrogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, Hasegawa D, Aratani S, Yamano Y, Nakajima T
  • 学会等名: The 2011 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Chicago, U. S. A
  • 年月日: 2011-11-08
• [学会発表] Synoviolin ; a novel regulator for fibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Aratani S, Yagishita N, Hasegawa D, Nishioka K, Nakajima T
  • 学会等名: Ubiquitin Drug Discovery and Diagnostics
  • 発表場所: Philadelphia, U. S. A
  • 年月日: 2011-07-12
• [学会発表] E3 ubiquitin ligase Synoviolin is involved in liver fibrogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Aratani S, Yagishita N, Hasegawa D, Nishioka K, Nakajima T
  • 学会等名: UbiquitinDrug Discovery andDiagnostics
  • 発表場所: Philadelphia, U. S. A
  • 年月日: 2011-07-12
• [学会発表] Locomotive syndrome meets metabolic syndrome
  • 著者名/発表者名: Nakajima T
  • 学会等名: 1st Bio-Rheumatology International Congress(BRIC) Tokyo/the 8th GARN Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan(Hilton Tokyo Bay Hotel)
  • 年月日: 00001114-16
• [学会発表] The functions of the post-translational modifications in rheumatoid arthritis (0)
  • 著者名/発表者名: Aratani S, Yagishita N, Kanazawa T, Nakajima F, Yamano Y, Nishioka K, Nakajima T
  • 学会等名: 1st Bio-Rheumatology International Congress(BRIC) Tokyo/The 8th GARN Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan(Hilton Tokyo Bay Hotel)
  • 年月日: 00001115
• [学会発表] Importance of E3 ubiquitin ligase Synoviolin in fibrogenesis (0)
  • 著者名/発表者名: Yagishita N, Hasegawa D, Aratani S, Yamano Y, Nakajima T
  • 学会等名: 1st Bio-Rheumatology International Congress(BRIC) Tokyo/The 8th GARN Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan(Hilton Tokyo Bay Hotel)
  • 年月日: 00001115
• [備考] (1)東京医科大学医学総合研究所運動器科学研究部門ホームページ
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/rrc/
• [備考] (2)リウマチファンサイトホームページ
  • URL: http://www.riumachi.org/
• [備考] 日経産業新聞2010年(平成22年) 11月11日(木) 11面「肝硬変、酵素たんぱく関与東京医大など確認予防・治療薬開発に道」報道関連