難治性消化器癌における転移・再発の分子診断と分子標的治療の開発

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20249061
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 有井 滋樹 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (50151171)
• 研究分担者: 稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551) ; 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 情報処理センター, 特任准教授 (30253420)
• キーワード: Aurora kinase B / 分子標的治療 / 細胞分裂 / ゲノム不安定性 / 門脈浸潤 / cDNAアレイ / CGHマイクロアレイ

研究概要

臨床情報が明らかで、病理学的解析の行われている約180症例の外科切除標本の癌組織、非癌部組織を用いてcDNAアレイを行った結果、致死的再発に関わる遺伝子として細胞分裂に必須であり、ゲノム不安定性に関与する分裂キナーゼAurora kinase B(ARKB)を同定した。患者予後及び致死的再発に関する因子を臨床病理学的事項を含めて解析した結果、ARKBがもっとも有意な独立因子であった。本遺伝子の発現と臨床標本の免疫染色の結果は有意な相関を示した。さらにvalidation testにおいても同様に有意な遺伝子であることが検証され、肝細胞癌のもっとも重要な予後因子である門脈浸潤に深く関わることも判明した。さらなる解析の結果、ARKB高発現症例ではゲノム不安定性を有していることがCGHマイクロアレイで確認された。このような機能を有するARKBを高発現することにより癌細胞はaggressivenessを獲得するものと推察された。以上の結果はARKBが分子標的になりうることを示唆するものであり、製薬メーカーとの共同研究によりARKB阻害剤による肝細胞癌治療の前臨床試験を行った。その結果、本阻害剤がヒト肝癌細胞株の増殖をARKBの発現に相関して抑制すること、ARKBの作用であるクロマチンタンパク質ヒストンのリン酸化を阻害すること、細胞核分裂が生じるにもかかわらず細胞質分裂を阻害し、細胞死に至らせることなどが明らかとなった。そしてヌードマウスを用いた肝癌細胞株xenograftモデルにおいて腫瘍増殖を抑制することが示され、新しい分子標的薬としての応用が期待された。以上、本研究において肝細胞癌のaggressivenessに関わる遺伝子が同定された。今後、新たなる分子標的治療へと展開したい。

研究成果

• [雑誌論文] CREB3L4, INTS3, and SNAPAP are targets for the Iq21 amplicon frequently detected in hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Y, Yasui K, Endo M, Nakajima T, Zen K, Tsuji K, Minami M, Tanaka S, Taniwaki M, Itoh Y, Arii S, Okanoue T.
  • 雑誌名: Cancer Genet Cytogenet 180 ページ: 30-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aurora kinase B is a predictive factor for aggressive recurrence of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Arii S, Yasen M, Mogusi K, Su N-T, Zhao C, Imoto I, Eishi Y, Inazawa J, Miki Y, Tanaka H.
  • 雑誌名: Brit J Surg 95 ページ: 611-619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of evidence-based clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Makuuchi M, Kokudo N, Arii S, Futagawa S, Kaneko S, Kawasaki S, Matsuyama Y, Okazaki M, Okita K, Omata M, Saida Y, Takayama T, Yamaoka Y.
  • 雑誌名: Hepatology Res. 38 ページ: 37-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of B-Myb by E2F1 in hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Yasui K, Keika Z, Inagaki Y, Fujii H , Minami M, Tanaka S, Taniwaki M, Itoh Y, Arii S , Inazawa J, Okanoue T.
  • 雑誌名: Hepatology Res. 38 ページ: 886-895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin K(2) suppresses malignancy of HuH 7 hepatoma cells via inhibition of conenexin 43. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaneda M, Zhang D, Bhattacharjee R, Nakahama KI, Arii S, Morita I.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 38 ページ: 761-772
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Liver Cancer Study Group of Japan Comparison of the outcomes between an anatomical resection and a non-anatomical minor heoatectomy for single hepatocellular carcinomas based on a Japanese nationwide survey (2008)
  • 著者名/発表者名: Eguchi S, Kanematsu T, Arii S, Okazaki M, Okita K, Omata M, Ikai I, Kudo M, Kojiro M, Makuuchi M, Monden M, Matsuyama Y, Nakanuma Y, Takayasu K.
  • 雑誌名: Surgery 143 ページ: 469-475
  • 査読あり
• [雑誌論文] for the Liver Cancer Study Group of Japan Surgical resection vs percutaneous ablation for hepatocellular carci noma : A preliminary report of the Japanese nationwide survey. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Makuuchi M, Takayama T, Kokudo N, Arii S, Okazaki M, Okita K, Omata M, Kudo M. Koiiro M, Nakanuma Y, Takayasu K, Monden M, Matsuyama Y, Ikai I.
  • 雑誌名: J Hepatology 49 ページ: 589-594
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of risk factors for metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease on the progression and prognosis of hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu S, Noguchi N, Kudo A, Nakamura N, Kawamura T, Teramoto K, IgariT, Arii S.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 55 ページ: 609-614
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝癌に対する各種治療法 消化器癌の外科治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 有井滋樹.
  • 雑誌名: 肝胆膵(上西紀夫、中尾昭公編) 2 ページ: 6-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小肝細胞癌の治療 消化器癌の外科治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 有井滋樹.
  • 雑誌名: 肝胆膵(上西紀夫、中尾昭公編) 2 ページ: 23-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Organ Topics 肝癌の診断・治療 最前線 (2008)
  • 著者名/発表者名: 有井滋樹, 田中真二, 伊東浩次, 中村典明, 工藤篤, 野口典男.
  • 雑誌名: 癌と化学療法 35(10) ページ: 1676-1680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Organ Topics 肝・胆・膵癌 (2008)
  • 著者名/発表者名: 有井滋樹.
  • 雑誌名: 癌と化学療法 35(10) ページ: 1675
  • 査読あり
• [雑誌論文] [肝移植Crossfire]肝細胞癌と肝移植 Neoadjuvant治療とSalvage移植の意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 野口典男, 平良薫, 工藤篤, 中村典明, 伊東浩次, 有井滋樹.
  • 雑誌名: 肝・胆・膵 56(4) ページ: 549-555
  • 査読あり
• [雑誌論文] [癌の転移形成のメカニズムと治療戦略]臨床検体を用いた転移形成遺伝子群の同定と機能解析による分子標的治療の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二,有井滋樹.
  • 雑誌名: 癌の臨床 54(3) ページ: 151-155
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝癌に対する分子標的治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中真二, 有井滋樹.
  • 雑誌名: 肝臓 49(4) ページ: 133-144
  • 査読あり
• [学会発表] Development of Novel Molecular Target Therapy for HCC. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arii S, Tanaka S.
  • 学会等名: 6^<th> International Meeting Hepatocellular Carcinoma : Eastern and Western Experien-ces Current Issues of Hepatocellular Carcinoma
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2008-12-08
• [学会発表] Aurora Kinase B Inhibitor is a novel molecularly targeting therapeutic for hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aihara A, Tanaka S, Arii S.
  • 学会等名: ILCA 2008 Annual Conference
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2008-09-05
• [学会発表] Aurora Kinase B is a novel target for treatment of hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Aihara A, Mahmut Y, Mogushi K, Taira K , Kudo A, Nakamura N, Ito K, Imoto I, Eishi Y, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2008
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2008-04-15