口腔癌幹細胞と癌の微小環境の細胞生物学的特異性を標的にした治療法の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20249079
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 戸塚 靖則 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 特任教授 (00109456)
• 研究分担者: 進藤 正信 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (20162802) ; 東野 史裕 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 准教授 (50301891) ; 樋田 京子 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 特任准教授 (40399952) ; 北村 哲也 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教 (00451451) ; 大廣 洋一 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教 (40301915)
• キーワード: 口腔がん / がん幹細胞 / 上皮間葉移行 / がんの微小環境

研究概要

我々は、がんの「間質」に存在する腫瘍血管内皮細胞が正常血管内皮細胞とは異なった遺伝子背景をもつことを明らかにしてきた。近年、上皮間葉移行ががん細胞の浸潤・転移に重要な役割を果たしていることが明らかになり、上皮性の口腔扁平上皮がん細胞と間葉系細胞の相互作用を検索することで、がん細胞のみならず腫瘍に栄養・酸素を供給することで腫瘍の生存や増殖に関わっている、いわゆる間質細胞をターゲットにした効率的な治療法の確立にも寄与することが期待される。HuRは通常、核に存在しているタンパクだが、このHuRはAU-rich element(ARE)mRNAの安定性に関与している。我々は、ウイルス発がん系でARE mRNAがHuRを介して安定化され細胞の形質転換(がん化)に関与していることを明らかにし、Oncogeneに報告した。口腔環境は唾液腺など全身の臓器の中で特異な器官を有している。我々は破骨細胞の誘導因子であるRANCLが口腔環境で発現が高いことをみいだした。さらにヌードマウスに口腔がん細胞を移植すると口腔に移植したがん細胞が有意に増大することを発見し、このような所見はRANKLが口腔がんのstem cellの上皮間葉移行を生じさせることで誘導されることを明らかにし、Am J Patholに公表した。腫瘍の微小環境はがん細胞の増殖や浸潤転移と深く関わっている。我々は、腫瘍間質に存在する血管(腫瘍血管)を分離培養し、その生物学的特徴について検索してきた。その結果、炎症を惹起することでも知られているCox-2を阻害することで腫瘍血管新生が抑制されること、腫瘍血管はVEGFシグナルを介したMDR1の転写亢進により抗がん剤に対する抵抗性を獲得することなどが明らかになり、このような検索結果は腫瘍血管をターゲットにした分子標的治療へ応用する可能性が高まった。

研究成果

• [雑誌論文] Biglycan is a specific marker and an autocrine angiogenic factor of tumor endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Ohga N, Hida Y, Maishi N, Kawamoto T, Kitayama K, Akiyama K, Osawa T, Kondoh M, Matsuda K, OnoderaY, Fujie M, Kaga K, Hirano S, Shinohara N, Shindoh M, Hida K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 106 ページ: 1214-1223
• [雑誌論文] Tumor endothelial cells acquire drug resistance by MDR1 upregulation via VEGF signaling in tumor microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Ohga N, Hida Y, Kawamoto T, Sadamoto Y, Ishikawa S, Akino T, Kondoh M, Maishi N, Matsuda A, Inoue N, Shindoh M, Hida K
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180 ページ: 1283-1293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity of tumor endothelial cells : Comparison between tumor endothelial cells isolated from highly metastatic and low metastatic tumors (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohga N, Ishikawa S, Maishi N, Akiyama K, Hida Y, Kawamoto T, Sadamoto Y, Osawa T, Yamamoto K, Kondoh M, Omura H, Nonomiya, Shindoh M, Hida K
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180 ページ: 1294-1307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostacyclin receptor in tumor endothelial cells promotes angiogenesis in an autocrine manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Osawa T, Ohga N, Hida Y, Kitayama K, Akiyama K, Onodera Y, Fujie M, Shinohara N, Nonomura K, Shindoh M, Hida K
  • 雑誌名: Cancer Sci
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCR7 : A novel tumor endothelial marker in renal cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Maishi N, Ohga N, Hida Y, Akiyama K, Kitayama K, Osawa T, Onodera Y, Nonomura K, Shinohara N, Shindoh M, Hida K
  • 雑誌名: Pathol Int
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-derived microvesicles induce proangiogenic phenotype in endothelial cells via endocytosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T, Ohga N, Akiyama K, Hirata N, Kitahara S, Maishi N, Osawa T, Yamamoto K, Kondoh M, Shindoh M, Hida Y, Hida K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e334045
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANKL expression specifically observed in vivo promotes epithelial mesenchymal transition and tumor progression (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Tsuda M, Takahashi T, Kawaguchi H, Totsuka Y, Shindoh M, Ohba Y
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 178 ページ: 2846-2857
• [雑誌論文] Viral-mediated stabilization of AU-rich element containing mRNA contributes to cell transformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima T, Aoyagi M, Yasuda M, Kitamura T, Jehung JP, Ishikawa M, Kitagawa Y, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 2912-2920
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 inhibition causes antiangiogenic effects on tumor endothelial and vascular progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Muraki C, Ohga N, Hida Y, Nishihara H, Kato Y, Tsuchiya K, Matsuda K, Totsuka Y, Shindoh M, Hida K
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130 ページ: 59-70
  • 査読あり
• [学会発表] RANKL upregulates integrin α2 expression and cell adhesion in oral cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Wagatsuma T, Yamada T, Tsuda M, Fujioka Y, Kaibara T, Totsuka Y, Shindoh M, Ohba Y
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 20111213-20111216
• [学会発表] 当施設におけるびまん性硬化性下顎骨骨髄炎の臨床的検討-治療効果について (2011)
  • 著者名/発表者名: 足利雄一、山崎裕、秦浩信、小野寺麻記子、野谷健一、北川善政、松沢祐介、大廣洋一、小野貢伸、箕輸和行、滝波修一、進藤正信、戸塚靖則
  • 学会等名: 第56回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 20111021-20111023
• [学会発表] 癌細胞培養上清による正常血管内皮の薬剤抵抗性の獲得 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋山廣輔、大賀則孝、樋田泰浩、川本泰輔、定本圭弘、石川修平、近藤美弥子、間石奈湖、大澤崇宏、山本和幸、進藤正信、樋田京子
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 腫瘍由来microvesiclesが血管内皮細胞の運動能と管腔形成能を亢進させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 川本泰輔、大賀則孝、秋山廣輔、間石奈湖、大澤崇宏、山本和幸、近藤美弥子、進藤正信、樋田泰浩、樋田京子
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞とがん転移との相互作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖、大賀則孝、樋田泰浩、大場雄介、浜田淳一、秋山廣輔、山本和幸、大澤崇宏、近藤美弥子、川本泰輔、進藤正信、井上農夫男、樋田京子
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 転移能の異なる腫瘍から分離された腫瘍血管内皮細胞の比較検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大賀則孝、石川修平、樋田泰浩、秋山廣輔、間石奈湖、近藤美弥子、川本泰輔、進藤正信、樋田京子
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 腫瘍血管内皮におけるLysyl oxidaseの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大澤崇宏、大賀則孝、北山和子、樋田泰浩、川本泰輔、近藤美弥子、間石奈湖、山本和幸、秋山廣輔、篠原信雄、野々村克也、進藤正信、樋田京子
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 粘表皮癌におけるPTHrPの発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長峯杏介、北村哲也、松田彩、樋田京子、東野史裕、戸塚靖則、進藤正信
  • 学会等名: 第22回日本臨床口腔病理学会、第5回アジア口腔病理学会
  • 発表場所: 九州大学(福岡)
  • 年月日: 20110824-20110825
• [学会発表] RANKL upregulaters integrin α2 expression and cell adhesion in oral cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohba Y, Yamada T, Fujioka Y, Kaibara T, Totsuka Y, Shindoh M, Tsuda M
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌)
  • 年月日: 20110627-20110629
• [学会発表] RNA結合タンパクのノックダウンによる口腔がんの悪性形質の変化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 格口渉、東野史裕、北村哲也、柳川彩、戸塚靖則、進藤正信
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 20110428-20110430
• [学会発表] RNA結合タンパクHuRの発現を介した口腔がん細胞の浸潤能の亢進 (2011)
  • 著者名/発表者名: 格口渉、東野史裕、北村哲也、進藤正信、戸塚靖則
  • 学会等名: 第65回日本口腔科学会総会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 20110421-20110422
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるRANKLの発現による腫瘍形成能と上皮間葉移行への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田珠希、鄭漢忠、進藤正信、戸塚靖則
  • 学会等名: 第65回日本口腔科学会学術総会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 20110421-20110422