口腔癌幹細胞と癌の微小環境の細胞生物学的特異性を標的にした治療法の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20249079
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 戸塚 靖則 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (00109456)
• 研究分担者: 進藤 正信 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (20162802) ; 東野 史裕 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 准教授 (50301891) ; 樋田 京子 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 特任准教授 (40399952) ; 北村 哲也 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教 (00451451) ; 大場 雄介 北海道大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30333503) ; 松本 健一 島根大学, 総合科学研究支援センター, 教授 (30202328) ; 大廣 洋一 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教 (40301915)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• キーワード: 口腔癌 / 癌の微小環境 / 癌幹細胞 / 上皮間葉移行

研究概要

我々は、癌の「間質」に存在する腫瘍血管内皮細胞が正常血管内皮細胞とは異なった遺伝子背景をもつことを明らかにしてきた。近年、上皮間葉移行が癌細胞の浸潤・転移に重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。上皮性の口腔扁平上皮癌細胞と間葉系細胞の相互作用を検索することは、癌細胞のみならず腫瘍に栄養・酸素を供給することで腫瘍の生存や増殖に関わっている間質細胞をターゲットにした効率的な治療法の確立にも寄与することが期待される。HuRは通常、核に存在しているタンパクでAU-rich element(ARE)mRNAの安定性に関与している。我々は、ウイルス発癌系でARE mRNAがHuRを介して安定化され細胞の形質転換(癌化)に関与していることを明らかにした。口腔環境は唾液腺など全身の臓器の中で特異な器官を有している。我々は破骨細胞の誘導因子であるRANCLが口腔環境で発現が高いことをみいだした。さらにヌードマウスに口腔癌細胞を移植すると口腔に移植した癌細胞が有意に増大することを発見し、このような所見はRANKLが口腔癌のstem cellの上皮間葉移行を生じさせることで誘導されることを明らかにした。腫瘍の微小環境は癌細胞の増殖や浸潤転移と深く関わっている。我々は、腫瘍間質に存在する血管(腫瘍血管)を分離培養し、その生物学的特徴について検索してきた。その結果、炎症を惹起することでも知られているCox-2を阻害することで腫瘍血管新生が抑制されること、腫瘍血管はVEGFシグナルを介したMDR1の転写亢進により抗癌剤に対する抵抗性を獲得することなどが明らかになり、このような検索結果は腫瘍血管をターゲットにした分子標的治療へ応用する可能性が高まった。

研究成果

• [雑誌論文] Biglycan is a specific marker and an autocrine angiogenic factor of tumor endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Ohga N, Hida Y, Maishi N, Kawamoto T, Kitayama K, Akiyama K, Osawa T, Kondoh M, Matsuda K, OnoderaY, Fujie M, Kaga K, Hirano S, Shinohara N, Shindoh M, Hida K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 106 ページ: 1214-1223
• [雑誌論文] HuR keeps an angiogenic switch on by stabilizing mRNA of VEGF and COX-2 in tumor endothelium (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Ohga N, Hida Y, Maishi N, Akiyama K, Kakuguchi W, Kuroshima T, Kondo M, Akino T, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F, Hida K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 104 ページ: 819-829
• [雑誌論文] RANKL expression specifically observed in vivo promotes epithelial mesenchymal transition and tumor progression (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Tsuda M, Takahashi T, Kawaguchi H, Totsuka Y, Shindoh M, Ohba Y
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 178 ページ: 2846-2857
• [雑誌論文] Viral-mediated stabilization of AU-rich element containing mRNA contributes to cell transformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima T, Aoyagi M, Yasuda M, Kitamura T, Jehung JP, Ishikawa M, Kitagawa Y, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 2912-2920
• [雑誌論文] HuR knockdown changes the oncogenic potential of oral cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakuguchi W, Kitamura T, Kuroshima T, Ishikawa M, Kitagawa Y, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 8 ページ: 520-528
• [雑誌論文] HuR is exported to he cytoplasm in oral cancer cells in a different manner from that of normal cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Kakuguchi W, Kuroshima T, Kitamura T, Tanaka S, Kitagawa Y, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 100 ページ: 1943-1948
• [雑誌論文] Cytogenetic abnormalities of tumor-associated endothelial cells in human malignant tumors (2009)
  • 著者名/発表者名: Akino T, Hida K, Hida Y, Tsuchiya K, Freedman D, Muraki C, Ohga N, MatsudaK, Harabayashi T, Shinohara N, NonomuraK, Klagsbrun M, Shindoh M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 175 ページ: 2657-2667
• [学会発表] RANKL upregulaters integrin α2expression and cell adhesion in oral cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohba Y, Yamada T, Fujioka Y, KaibaraT, Totsuka Y, Shindoh M, Tsuda M
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会
  • 年月日: 20110627-29
• [学会発表] がん微小環境内の血管内皮の異常性.(日本病理学会学術研究賞A演説) (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子、大賀則孝、樋田泰浩、進藤正信
  • 学会等名: 第56回日本病理学会秋期特別総会
  • 年月日: 20101125-26
• [学会発表] RNA結合タンパクHuRと口腔がんの浸潤活性との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 格口渉、東野史裕、北村哲也、戸塚靖則、進藤正信
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] RANKL発現は腫瘍形成とEMTを亢進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 山田珠希、津田真寿美、戸塚靖則、進藤正信、大場雄介
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] 口腔癌細胞の接着に関する分子の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山田珠樹、津田真寿美、大場雄介、川口秀明、戸塚靖則、進藤正信
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 年月日: 20081209-12
• [学会発表] Pim-1はTRAF2,ASK-1と相互作用しJNKを一過性に活性化する (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中宗一、北村哲也、東野史裕、樋田京子、戸塚靖則、進藤正信
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 年月日: 20081209-12