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αシヌクレイン(αS)は正常脳では前シナプスに局在する可溶性タンパク質であり、シナプス小胞の放出および安定化に関与していることが示唆されている。一方、αシヌクレイノパチーでは、αSの異常凝集を共通の病態とする細胞内封入体において、αSはリン酸化、ユビチキン化などにより修飾され、さらにこれらの封入体の免疫染色性はタンパク質分解酵素の一つであるproteinase K(PK)による前処理により増強する。そこで今年度は、パーキンソン病モデルマウス(SNCA Tg)およびヒト剖検脳を用い、PK耐性αSの局在について検討した。
SNCA TgではPK耐性αSがニューロピルに広範に認められた。シナプトフィジン免疫染色との比較から、それらは前シナプスに局在していることが確認された。前シナプスに局在しているPK耐性αSはリン酸化されていなかった。さらに、SNCA TgではαS陽性封入体が認められた。それらはリン酸化されていたが、PK耐性ではなかった。
パーキンソン病およびレビー小体型認知症では多数のレビー小体やLewy neuritesが認められた。それらは、リン酸化されており、PK耐性であった。一方、海馬、側頭葉皮質、黒質、脳幹被蓋の前シナプスにもPK耐性αSの蓄積が認められたが、それらはリン酸化されていなかった。
レビー小体病ではPK耐性(不溶性)αSが前シナプスに広範に蓄積していることから、αSの生理的機能を阻害し、症状の出現に寄与している可能性が示唆される。
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