シヌクレイノパチーに特異的な蛋白分解異常:ナブオパチーの提唱と分子病態解明

2010 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 20300123
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 若林 孝一 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50240768)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• キーワード: 神経変性疾患 / パーキンソン病 / レビー小体型認知症

研究概要

レビー小体病(パーキンソン病およびレビー小体型認知症)の病態にはタンパク質の異常修飾が重要な役割を果たしている。しかしながら、αシヌクレインの凝集メカニズムには不明の点が多い。申請者らは、NUB1はシヌクレイノパチー脳に認められる封入体の構成成分であり、プロテアソームにおけるSynphilin-1の分解を促進することにより細胞内封入体の形成を抑制していることを明らかにした。さらに、NUB1はシヌクレイノパチーに認められる封入体に特異的に発現しており、他の変性疾患には認められないことも報告してきた。
そこで本研究では、(1)レビー小体病の前シナプスに蓄積している不溶性αシヌクレインとNUB1の関係、(2)レビー小体病の前シナプスにおける超微形態(シナプスの大きさ、シナプス小胞の形態・密度)、(3)レビー小体病のシナプスにおける不溶性αシヌクレインの定量ならびにNUB1の生化学的性状(凝集、修飾および断片化)を明らかにすることを目的とする。得られる成果は、レビー小体病を含むシヌクレイノパチーのみならず、他の神経変性疾患(タウオパチーやTDP43 proteinopathy)にも応用可能であり、神経変性疾患の病態の理解と治療法開発に与える影響は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Proteinase K-resistant α-synuclein is deposited in presynapses in human Lewy body disease and A53T α-synuclein transgenic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Mori F, Mimura J, Itoh K, Kakita A, Takahashi H, Wakabavashi K.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 120 ページ: 145-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the peripheral nervous system in synucleinopathies, tauopathies and other neurodegenerative proteinopathies of the brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakabavashi K, Mori F, Tarji K, Orimo S, Takahashi H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 120 ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM9, a novel brain-specific E3 ubiquitin ligase, is repressed in the brain of Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Kamitani T, Mori F, Kakita A, Takahashi H, Wakabavashi K.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 38 ページ: 210-218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical availability of skin biopsy in the diagnosis of Parkinson's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tomiyama M, Ueno T, Haga R, Nishijima H, Suzuki C, Mori F, Kaimori M, Baba M, Wakabavashi K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 469 ページ: 357-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac sympathetic denervation in Parkinson's disease linked to SNCA duplication. (2008)
  • 著者名/発表者名: Orimo S, Uchihara T, Nakamura A, Mori F, Kakita A, Wakabavashi K, Takahashi H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 116 ページ: 575-577
  • 査読あり
• [学会発表] Existence of proteinase K-resistant α-synuclein is human Lewy body disease and A53T α-synuclein transgenic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Mori F, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 学会等名: 第17回国際神経病理学会
  • 発表場所: Salzburg, Austria.
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] Immunocytochemical localization of histone deacetylase 6 in neurodegenerative disorders. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Mori F, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K.
  • 学会等名: 第17回国際神経病理学会
  • 発表場所: Salzburg, Austria.
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] シヌクレイノパチーモデルマウスにおけるsynphilin-1結合タンパク質(NUB1)の局在. (2009)
  • 著者名/発表者名: 丹治邦和、森文秋、張海心、木藤克己、神谷哲、若林孝一.
  • 学会等名: 第50回日本神経病理学会.
  • 発表場所: 高松市.
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] シヌクレイノパチー剖検脳におけるsynphilin-1結合タンパク質(NUB1)の定量的解析. (2008)
  • 著者名/発表者名: 丹治邦和、森文秋、譚春鳳、柿田明美、張海心、木藤克己、神谷哲、高橋均、若林孝一.
  • 学会等名: 第49回日本神経病理学会.
  • 発表場所: 東京都.
  • 年月日: 2008-05-20