アルツハイマー病におけるシナプス変性のメカニズムの解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20300124
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木下 彩栄 京都大学, 医学研究科, 教授 (80321610)
• 研究分担者: 久保田 正和 京都大学, 医学研究科, 助教 (80452267)
• キーワード: アルツハイマー病 / 老化 / 神経変性 / シナプス / 認知症

研究概要

家族性アルツハイマー病関連たんぱく質PS1によるアルツハイマー病の病態への関連について検討した。われわれは、PS1に影響を与える因子として、糖尿病に関係するインスリンシグナルに着目し、インスリンシグナルがPS1の局在や形態に与える影響を解明した。その結果として、インスリンによりGSK3βの活性化が抑制され、PS1のリン酸化が抑制されることがわかった。これにより、PS1の細胞膜表面への局在や切断機能が調節を受けていることが明らかになった。
さらにPS1の基質として新たに同定されたInsulin receptorの切断に焦点を当てて解析を行った。まず、constructを作成し、マウス初代培養細胞に発現させ、切断を誘発する刺激を同定、さらに切断によるproteolysis後に活性化するシグナル伝達を同定した。この結果、insulin receptorはPS1によって切断された後に、細胞内成分が核へ移行し、Aktの転写を活性化させることが明らかになった。
これにより、インスリンシグナルはPS1を解してフィードバック制御を受けていることが示唆された。この結果を踏まえて、アルツハイマー病のモデルマウスであるAPPトランスジェニックマウスに高脂肪食を与えて糖尿病の状態を作り出し、記憶に対する影響を見た。その結果、高脂肪食を与えたマウスは通常の食餌を与えたマウスに比べてMorris水迷路試験において記憶力の著しい低下を呈しており、糖尿病が実際にアルツハイマー病の悪化因子であることが明らかになった。さらに、高脂肪食を与えたマウスに運動介入をすることで、上記の状態が改善されることを確認し、アルツハイマー病における糖尿病への介入の意義を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] N-cadherin regulates p38 MAPK signaling via association with JNK-associated leucine zipper protein : implications for neurodegeneration in Alzheimer disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Uemura K, Kuzuya A, Maesako M, Asada-Utsugi M, Kubota M, Aoyagi N, Yoshioka K, Okawa K, Inoue H, Kawamata J, Shimohama S, Arai T, Takahashi R, Kinoshita A
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286 ページ: 7619-7628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of glycogen synthase kinase 3 β-mediated presenilin 1 phosphorylation on amyloid β production is negatively regulated by insulin receptor cleavage (2011)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kubota M, Hiyoshi K, Ando K, Kuzuya A, Kihara T, Asada M, Akiyama H, Kinoshita A
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 177 ページ: 298-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insight into "synaptopathy" in Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuzuya A, Uemura K, Kinoshita A
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease Research 巻: In press
• [雑誌論文] Insulin regulates Presenilin 1 localization via PI3K/Akt signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kubota M, Ando K, Kuzuya A, Asada M, Kihara T, Kinoshita A
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 483 ページ: 157-161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blogging is an effective way to reduce a stress for caregivers who are involvred in caring dementia patients at home-the result from the questionnaire survey (2010)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Kubota M, Kinoshita A
  • 雑誌名: Gan to Kagaku Ryoho 巻: Supple 2 ページ: 192-194
• [雑誌論文] The cleavage of N-cadherin is essential for chondrocyte differentiation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakazora S, Matsumine A, Iino T, Hasegawa M, Kinoshita A, Uemura K, Niimi R, Uchida A, Sudo A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 400 ページ: 493-499
  • 査読あり
• [学会発表] Presenilinl, a causahve gene for Alzheimer's disease, is regulated by insulin signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita A
  • 学会等名: International Conference for Alzheimer's disease (Peking University)
  • 発表場所: 中国北京市
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] APPシスダイマー化におけるN-cadherin、ネクチン1の影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅田めぐみ、植村健吾、葛谷聡、山田奈央、前迫真人、安藤功一、渡辺究、久保田正和、Oksana Berezovska, Brad Hyman, 下浜俊、高橋良輔、木下彩栄
  • 学会等名: 神経科学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100900
• [学会発表] Effects of Presenilin 1 phosphorylation on Insulin Receptor (2010)
  • 著者名/発表者名: 前迫真人、植村健吾、久保田正和、安藤功一、葛谷聡、山田奈央、浅田めぐみ、秋山治彦、木下彩栄
  • 学会等名: 神経科学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100900
• [学会発表] Analysis of N-cadherin interacting proteins in Alzheimer's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Koichi A, Maesako M, Asada M, Aoyagi N, Kubota M, Kuzuya A, Uemura K, Kawamata J, Takahashi R, Kinoshita A
  • 学会等名: International Conference of Alzheimer's disease
  • 発表場所: 米国ハワイ州ホノルル
  • 年月日: 20100700
• [学会発表] インスリンシグナルがPS1に与える影響の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 前迫真人、植村健吾、佐々木和樹、安藤功一、葛谷聡、浅田めぐみ、久保田正和、秋山治彦、木下彩栄
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] インスリンシグナルがプレセニリンの局在・機能に与える影響の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木下彩栄、前迫真人、浅田めぐみ、葛谷聡、安藤功一、久保田正和、植村健吾、秋山治彦
  • 学会等名: 日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-20