|
アルツハイマー病病理に中心的役割を果たすとされるβアミロイド(Aβ)は、前駆体であるAPPがβ・γセクレターゼによる2段階切断を受けて産生される。一方、α切断はAβ配列内で起こるためAβ産生を抑制する。我々は、β切断にコレステロール・神経活動依存性が見られることから、コレステロールを主要構成成分としシナプス機能分子が集積する膜マイクロドメインに注目してβ切断の制御機構を研究してきた。これまでに新規のマイクロドメイン解析法を用いて、特殊なマイクロドメインがAPP-βセクレターゼ結合の制御によりβ切断を調節していることを明らかとし、今年度論文発表した。今後、マイクロドメイン解析結果をもとにAPP-セクレターゼ相互作用を調節する他の因子とその機序を明らかにしていく。さらに、β/α切断を受けるAPP以外の基質の切断調節機構をAPPと比較解析し、Aβ特異的な制御因子を見出すことを目的としている。
上記に加えて、1.脳スライス培養または神経分散培養系において蛋白質を発現させ、蛍光イメージング及び電気生理学的解析を行うための準備、条件検討を行った。2.APP-βセクレターゼ結合調節蛋白質と相互作用し得るシナプス形成制御因子が最近報告された。APP切断調節系との関連を解析するため、RNA干渉による発現抑制実験を行っている。3.APPと同じくβ/α切断を受ける膜蛋白質についてin vitroにおける切断解析を行った。その結果をもとに抗体を作製し検討を行っている。今後、抗体を用いてAPPの切断調節系と比較しながら解析を行う予定である。
|
