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アルツハイマー病病理に中心的役割を果たすとされるβアミロイド(Aβ)は、前駆体であるAPPからβ・γセクレターゼによる2段階切断により産生される。一方、αセクレターゼによる切断はAβ配列中の切断のためAβ産生を抑制する。我々は、β切断のコレステロール依存性から膜マイクロドメインの関与に注目してβ切断制御機構の解析を行ってきた。新規に開発したマイクロドメイン解析法を用いることで、1)APPを含む膜蛋白質複合体を核として形成される特殊なマイクロドメインがβセクレターゼを排除し、膜上でのβセクレターゼ-APP相互作用を抑制すること、2)cdk5によるリン酸化が複合体を解離させ、APPのβセクレターゼ局在マイクロドメインへの移行を誘導し、β切断を促進することを明らかとしてきた。この解析過程で見出したβ/α切断調節因子候補のAβ産生制御機構への関与を明らかにし、β/α切断を受ける他の生理的基質とAPPを比較しながらAβ特異的な調節制御因子を見出すことを目的とした。
APP局在マイクロドメインの構成蛋白質として見出したAPP切断調節因子候補を株化細胞において発現させて解析することにより、Aβ産生を変化させる蛋白質を見出した。今後、これまでに構築した各種アッセイ系を利用して電位依存性ナトリウムチャネルβサブユニット、ニューレグリンなどAPPと同じくβ/α切断を受ける膜蛋白質とAPPの間で新規切断調節蛋白質の効果を比較検討し、APP特異的な切断調節機序を解析していく予定である。
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