研究課題
シナプスの形態とその構成分子を変化させる新しいメカニズムとして、細胞外プロテアーゼによる接着分子やマトリクス蛋白の再構成からなる神経可塑性の調節メカニズムが動物の短期および長期の記憶に重要であると考えられる。これまでセリンプロテアーゼ・ニューロプシンの膜タンパク質の細胞外ドメインおよびマトリクス蛋白質の特異的切断能について明らかとしてきた。本研究ではニューロプシンシグナル系を探る過程で、その結合タンパク質の同定を試みた。ニューロプシンのプロテアーゼ活性を持たないミュータントを作製し、これを細胞内に導入することによって、培養神経細胞における細胞外分泌動態を検討した。活性を持たないように変異させたニューロプシンも、ワイルドタイプと同様に分泌されるが、これとは異なり培養細胞の膜表面に固定化された。Native pageによってこの部分では大きな分子コンプレックスを形成することが明らかとなった。これをワイルドタイプで処理すると、低分子側に移行することからこの部分を活性化酵素が活動依存的に攻撃することで一連の生理作用が惹起されている可能性を示した(田村ら)。このシグナル系はシナプス・タグの形成に関与することおよび異シナプス間の連関(後期連関可塑性)にかかわることを示した(石川ら)。さらに免疫沈降と質量分析によって同定した結合分子すなわちターゲット基質の生理学的機能、分布、およびLTP刺激によるシグナル系伝達などを検討した結果、海馬Schaffer側枝からCA1錐体細胞へのシナプスにおいてはNMDA受容体依存的な神経可塑性にはニューロプシンーニューレグリンのプロテオリシス後シグナリングが駆動することが明らかとなった。その新しいシグナル系は身体の様々な生理機能に関与し、その不調和は神経疾患に関わると考えられる。[連携研究者]奈良先端科学技術大学院大学・バイオサイエンス研究科 石川保幸 電気生理学実験奈良先端科学技術大学院大学・バイオサイエンス研究科 田村英紀 イメージング
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Nature
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