神経回路形成におけるレドックスシグナリングとミトコンドリアダイナミクス

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20300133
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
• 研究分担者: 松下 暢子 東京薬科大学, 生命科学部, 講師 (30333222) ; 福田 敏史 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (50372313) ; 與那城 亮 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (60453809)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 神経回路形成 / CRAG / 遺伝子治療 / ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOL / MAP1B-LC1 / Mfn2

研究概要

神経回路形成過程において神経軸索はセマホリンなどの反発因子にナビゲートされながら、最終的に標的細胞とシナプスを形成する。セマホリンのシグナル伝達機構においてレドックス反応が関与するという概念が提唱されたがその実態は不明であった。私たちが同定した新規GTP結語タンパク質CRAG はセマホリンなどのレドックス反応によって産生された活性酸素種により活性化し、核内において神経細胞の分化や酸化ストレスに抵抗するための生存シグナルを伝達していることが明らかとなった。一方、ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによる神経細胞の酸化ストレス防御機構が明らかとなった。これらの成果により、神経発生の新たな分子メカニズムが解明されると同時にアルツハイマー病、パーキンソン病などの社会的に重要性の高い疾患治療への応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] A mitochondrial ubiquitin ligase MITOL controls cell toxicity of polyglutamine-expanded protein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiura A., Yonashiro R., Fukuda T., Matsushita N., Nagashima S., Inatome R., Yanagi S.
  • 雑誌名: Mitochondrion 11 ページ: 139-146
• [雑誌論文] Distinct regulation of mitochondrial localization and stability of two human Sirt5 isoforms. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushita N., Yonashiro R., Ogata Y., Sugiura A., Nagashima S., Fukuda T., Inatome R., Yanagi S.
  • 雑誌名: Genes Cells 16 ページ: 190-202
• [雑誌論文] Phospholipase Cδ3 regulates RhoA/Rho kinase signaling and neurite outgrowth. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kouchi Z., Igarashi T., Shibayama N., Inanobe S., Sakurai K., Yamaguchi H., Fukuda T., Yanagi S., Nakamura Y., Fukami K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 286 ページ: 8459-8471
• [雑誌論文] CAMDI, a novel disrupted in schizophrenia 1 (DISC1)-binding protein, is required for radial migration. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T., Sugita S., Inatome R., Yanagi S.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 40554-40561
• [雑誌論文] Intrinsic cooperation between p16INK4a and p21Waf1/Cip1 in the onset of cellularsenescence and tumor suppression in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S., Takahashi A., Motoi N., Yoshimoto S., Tajima T., Yamakoshi K., Hirao A., Yanagi S., Fukami K., Ishikawa Y., Sone S., Hara E., Ohtani N.
  • 雑誌名: Cancer Res. 70 ページ: 9381-9390
• [雑誌論文] Mitochondrial ubiquitin ligase MITOL ubiquitinates mutant SOD1 and attenuates mutant SOD1-induced ROS generation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yonashiro R., Sugiura A., Miyachi M., Fukuda T., Matsushita N., Inatome R., Ogata Y., Suzuki T., Dohmae N., Yanagi S.
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell 20 ページ: 4524-4530
• [雑誌論文] Evaluation of putative inhibitors of mitochondrial permeability transition for brain disorders-specificity vs. toxicity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Morota S., Mansson R., Hansson M.J., Kasuya K., Shimazu M., Hasegawa E., Yanagi S., Omi A., Uchino H., Elmer E.
  • 雑誌名: Exp.Neurol. 218 ページ: 353-362
• [雑誌論文] SaxsMDView : athree-dimensional graphics program for displaying force vectors (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima M., Kezuka Y., Nonaka T., Hiragi Y., Watanabe T., Kimura K., Takahashi K., Yanagi S., Kihara H.
  • 雑誌名: J.Synchrotron Radiat. 15 ページ: 535-537
• [学会発表] CRAGによるポリグルタミン病遺伝子治療の分子メカニズムMolecular mechanism of CRAG gene therapy for polyglutamine disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: 長島駿、福田敏史、岩瀬彩香、三浦恒平、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: BMB 2010第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-20101208
• [学会発表] A role of MITOL in the regulation of ER-mitochondria junction via Mfn2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugiura A., Watanabe K., Inatome R., Yanagi, S
  • 学会等名: The 7th Conference of Asian Society for Mitochondorial Research and Medicine (ASMEM) and The 10th Annual Conference of the Japanese Society of Mitochondrial Research and Medicine J-mit
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2010-12-16
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによるS-ニトロシル化LC1のユビキチン化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 與那城亮、川口浩平、志村卓哉、長谷川江里香、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: BMB 2010第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] ファンコニ貧血経路(FA経路)の解析Analysis of the Fanconi anemia pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: 遠藤雄二郎、松下暢子、菊間啓太、太田莉英子、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: BMB 2010第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] CAMDIノックアウトマウスの解析of CAMDI knockout mouse. (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳澤香菜、福田敏史、服部晶、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: BMB 2010第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] CAMDIのエンドサイトーシスとリサイクリングにおける機能解析Functional analysis of CAMDI with endocytosis and recycling (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上晴満、福田敏史、角千春、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: BMB 2010第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] MITOLによるMfn2の制御機構の解析Analysis of regulatory mechanism of Mfn2 by MITOL. (2010)
  • 著者名/発表者名: 渡辺香林、杉浦歩、柳茂
  • 学会等名: BMB 2010第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] ER-ミトコンドリア接着点におけるMITOLの機能解析The functional analysis of MITOL at the ER-mitochondria junction (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉浦歩、渡辺香林、吉田有里、柳茂
  • 学会等名: BMB 2010第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 新規DISC1結合蛋白質CAMDIによる神経細胞移動の制御機構の解析Neuro (2010)
  • 著者名/発表者名: 福田敏史、杉田智子、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: 2010第33回日本神経科学大会・第53回日本神経科学会大会・第20回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 神経細胞移動における中心体動態 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柳茂
  • 学会等名: 第2回中心体研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-26
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによるミトコンドリアダイナミクス (2009)
  • 著者名/発表者名: 與那城亮、君嶋悠矢、杉浦歩、柳茂
  • 学会等名: 第9回日本ミトコンドリア学会年会
  • 発表場所: 東
  • 年月日: 2009-12-18
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによるミトコンドリアダイナミクスの制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 君嶋悠矢、杉浦歩、長谷川江里香、渡辺香林、遠藤雄二郎、松下暢子、與那城亮、柳茂
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] 新規DISC1結合蛋白質CAMDIによる中心体成熟と神経細胞移動の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福田敏史、杉田智子、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] 新規DISC1結合蛋白質CAMDIによる大脳皮質神経細胞移動の制御機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉田智子、福田敏史、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] 新規GTPaseタンパクCRAGによる公算か機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 窪田有花、長島駿、楊立偉、柳澤香菜、井上晴満、角千春、稲留涼子、福田敏史、柳茂
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] 新規DISC1結合蛋白質CAMDI によるMyosin II依存的な中心体の制御を介した大脳皮質形成機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福田敏史、柳茂
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] 線虫CRAG/Centaurin gammaホモログCNT-2による発生制御と抗酸化機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 戸根卓磨、楊立偉、安田惇一、井上英史、福田敏史、柳茂
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Mitochondrial Ubiquitin Ligase,MITOLの機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉浦歩、與那城亮、秋元拓也、君嶋悠矢、宮沢良太、柳茂
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによるミトコンドリアダイナミクスの制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 君嶋悠矢、中川隆司、與那城亮、杉浦歩、東ヶ崎健、加藤薫、柳茂
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] DT40欠損細胞を用いたMITOLの機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 秋元拓也、杉浦歩、中川隆司、君嶋悠矢、與那城亮、柳茂
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] CRAGを用いたポリグルタミン病の遺伝子治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 柳茂、寅嶋崇、平井宏和
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] CRAGによるポリグルタミン病原因タンパクの分解機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長島駿、窪田有花、寅嶋崇、平井宏和、稲留涼子、福田敏史、柳茂
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] ファンコニコア複合体によるNF-kappaB転写制御機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松下暢子、大波正司、稲垣俊一、高田穣、柳茂
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] SIRT5の安定性と細胞内局在は愛想フォーム特異的なC 末端により決定する (2008)
  • 著者名/発表者名: 尾形佳靖、稲垣俊一、杉田智子、松下暢子、柳茂
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Additivity, redundancy, and complementarity between structural information from NMR and SAXS data. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima M., Morimoto Y, Nakagawa T., Yanagi, S., Kihara H., Nonaka T
  • 学会等名: IUCr
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2008-08-27
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLは筋萎縮性側索硬化症原因蛋白質変異SOD1をユビキチン化する (2008)
  • 著者名/発表者名: 與那城亮、宮地美沙子、杉浦歩、柳茂
  • 学会等名: 第60回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-07-01
• [備考] ホームページ等