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Ca^<2+>-dependent activator protein 2(CAPS2)は、カテコールアミンや神経ペプチドなどを含有する有芯小胞の開口放出に関与する分泌関連タンパク質である。我々はこれまでに、CAPS2がニューロンの生存と発達に必須な脳由来神経栄養因子(BDNF)の放出にも関わることを明らかにし、CAPS2遺伝子欠損マウスはBDNF放出活性の低下、シナプスと神経突起の発達異常を呈し、社会性行動の減少と不安様行動の増加を発症する事を明らかにしている。また、社会的相互作用とコミュニケーションの障害を特徴とする発達障害・自閉症の患者から、ニューロンの軸索には輸送されない稀なCAPS2スプライシング亜型の発現増加例を発見した。さらに、低頻度の非同義一塩基多型を同定した。CAPS2遺伝子領域では自閉症におけるde novoコピー数多型の報告もある。これらを一まとめにすると、CAPS2を介する局所的な分泌パターンの破たんで神経回路形成が損なわれると、自閉症の発症リスクが高まることが示唆される。今年度は、CAPS2がBDNF分泌を正に制御する事をタイムラプス生細胞イメージングで明らかにするとともに、CAPS2遺伝子欠損マウスの海馬におけるシナプス内の有芯小胞数の減少、抑制性ニューロンネットワークの異常、不安様行動の亢進をさらに詳細に明らかにした(発表準備中)。今後は、CAPS2によるBDNF分泌動態の詳細な解析と自閉症で増加するスプライシング亜型の機能解析を実施する。
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