新感染症治療薬の創製を目指した環状ジグアニル酸の生理活性探索と活性発現機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20350076
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体関連化学
• 研究機関: 愛知工業大学 (2009-2011); 名古屋大学 (2008)
• 研究代表者: 早川 芳宏 愛知工業大学, 工学部, 教授 (50022702)
• 研究分担者: 塚本 眞幸 名古屋大学, 大学院・情報科学研究科, 助教 (10362295) ; 太田 美智男 椙山女学園大学, 看護学部, 教授 (20111841) ; 山田 景子 名古屋大学, 大学院・医学研究科, 助教 (00402561)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• キーワード: 核酸・蛋白質・糖化学 / 環状ビス(3'-5')ジグアニル酸 / バイオフィルム / 免疫 / 薬剤耐性菌 / ワクチン

研究概要

環状ジグアニル酸(c-di-GMP)および人工修修飾体の(1)生理活性探索と(2)生理活性発現機構の解明研究を行い、(1)については、c-di-GMP類は、肺炎双球菌、Ehrlichia chaffeensis菌、Anaplasma phagocytophilum菌、Borrelia brugdoferi菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)などの感染力を、主に免疫活性化作用によって低下させることを発見、(2)については、c-di-GMP類が示すいくつかの生理活性の中でも最も重要な免疫活性化の機能発現機構解明の鍵となる、「免疫は、c-di-GMPが哺乳動物に存在する免疫タンパク"stimulator of interferon genes(STING)"と結合する事によって発現される」という証拠を発見した。

研究成果

• [雑誌論文] STING is a direct innate immune sensor of cyclic dinucleotides (2011)
  • 著者名/発表者名: Dara L. Burdette, Kathryn M. Monroe, Katia Sotelo-Troha, Barbara Eckert, Mamoru Hyodo, Yoshihiro Hayakawa, and Russell E. Vance
  • 雑誌名: Nature 巻: 478 ページ: 515-518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic dimeric GMP Signaling Regulates Intracellular Aggregation, Sessility, and Growth of Ehrlichia chaffeensis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yumi Kumagai, Junji Matsuo, Zhihui Cheng, Yoshihiro Hayakawa, and Yasuko Rikihisa
  • 雑誌名: Infect. Immun 巻: 79 ページ: 3905-3912
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2011)
  • 著者名/発表者名: Joshua E. Pitzer, Syed Z. Sultan, Yoshihiro Hayakawa, Gerry Hobbs, Michael R. Miller, and Md A. Motaleb
  • 雑誌名: Infect. Immun 巻: 79 ページ: 1815-1825
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic di-GMP Signaling Regulates Invasion of Ehrlichia chaffeensis into Human Monocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Yumi Kumagai, Junji Matsuo, Yoshihiro Hayakawa, and Yasuko Rikihisa
  • 雑誌名: J. Bacteriology 巻: 192 ページ: 4122-4133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular oxygen regulates the enzymatic activity of a heme-containing diguanylate cyclase(HemDGC) for the synthesis of cyclic di-GMP (2010)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Sawai, Shiro Yoshioka, Takeshi Uchidda, Mamoru Hyodo, Yoshihiro Hayakawa, Koichiro Ishimori, and Shigetoshi Aono
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Acta 巻: 1804 ページ: 166-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of cyclic bis(3'-5') diguanylic acid and its analogs on bacterial biofilm formation (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Ishihara, M. Hyodo, Y. Hayakawa, T. Kamegaya, K. Yamada, A. Okamoto, T. Hasegawa, and M. Ohta
  • 雑誌名: FEMS Microbiology Lett 巻: 301 ページ: 193-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] A host type I interferon response is induced by cytosolic sensing of the bacterial second messenger cyclic-di-GMP (2009)
  • 著者名/発表者名: Sarah M. McWhirter, Roman Barbalat, Kathryn M. Monroe, Mary F. Fontana, Mamoru Hyodo, Nathalie T. Joncker, Ken J. Ishi, Shizuo Akira, Marco Colonna, Zhijian J. Chen, Katherine A. Fitzgerald, Yoshihiro Hayakawa, and Russell E. Vance
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 206 ページ: 1899-1911
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-di-GMP as a Vaccine Adjuvant Enhances Protection Against Systemic Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus(MRSA) Infection Vaccine (2009)
  • 著者名/発表者名: Dong-Liang Hu, Kouji Narita, Mamoru Hyodo, Yoshihiro Hayakawa, Akio Nakane, and David K. R. Karaolis
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 27 ページ: 4867-4873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaplasmaa phagocytophilum PleC and PleD diguanylate cyclase two-component system and role of cyclic di-GMP in host-cell infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Tzung-Huei Lai, Yumi Kumagai, Mamoru Hyodo, Yoshihiro Hayakawa, and Yasuko Rikihisa
  • 雑誌名: J. Bacteriology 巻: 191 ページ: 693-700
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-di-GMP is an effective immuno, odulator and vaccine adjuvant against pneumococcal infection (2008)
  • 著者名/発表者名: A. D. Ogunniyi, J. P. Paton, A. C. Kieby, J. A. McCullers, J. Cook, M. Hyodo, Y. Hayakawa, and D. K. R. Karaolis
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 26 ページ: 4676-4685
  • 査読あり
• [雑誌論文] The N-Ethyl-N-nitrosourea-induced Goldenticket(Gt) Mouse Mutant Reveals an Essential Function of Sting(Tmem173, Mita, Mpys, Eris) in the in vivo Interferon Response to Listeria monocytogenes and Cyclic-di-nucleotides
  • 著者名/発表者名: John-Demian Sauer, Katia Sotelo-Troha, Jakob von Moltke, Katharyn M. Monroe, Chris S. Rae, Sky W. Brubaker, Mamoru Hyodo, Yoshihiro Hayakawa, Joshua J. Woodward, Daniel A. Portnoy, and Russell E. Vance
  • 雑誌名: Infect. Immun 巻: 79(1011) ページ: 688-694
  • 査読あり
• [学会発表] Non-destructive vaporization of GMP facilitated by the phosphoesterification : Conformational preference in the gas phase (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroya Asami, Ayaka Motoda, Masaki Tsukamoto, Yoshihiro Hayakawa, and Hiroyuki Saigusa
  • 学会等名: The 37^<th> International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2010-11-11
• [学会発表] C-di-GMP produced by E. chaffeensis Regulates Bacterial Internalization into Host Cells and Intracellular Growth (2009)
  • 著者名/発表者名: Yumi Kumagai, Mamoru Hyodo, Yoshihiro Hayakawa, and Yasuko Rikihisa
  • 学会等名: 109th American Society for Microbiology General Meeting
  • 発表場所: Philadelphia(U. S. A.)
  • 年月日: 20090517-21
• [図書] Chemical Properties and Biological Activities of Cyclic Bis(3'-5') diguanylic Acid(c-di-GMP) and Its Analogues. In Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine (2008)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Hyodo and Yoshihiro Hayakawa
  • 総ページ数: 343-363
• [備考]
  • URL: http://www.ait-news.jp/111011/index.html
• [備考]
  • URL: http://aitech.ac.jp/ac/bc.html
• [産業財産権] 核酸固相合成用リンカー及び担体 (2012)
  • 発明者名: 塚本眞幸、鈴木紀尊、早川芳宏、前田恵里、森健二郎、味呑憲二郎
  • 権利者名: 名古屋大学、日東電工(株)
  • 産業財産権番号: 特許、特願2012-016895
  • 出願年月日: 2012-01-30
• [産業財産権] 核酸固相合成用リンカー及び担体 (2010)
  • 発明者名: 早川芳宏、塚本眞幸、森健二郎、味呑憲二郎、前田恵里、小西達也
  • 権利者名: 名古屋大学、日東電工(株)
  • 産業財産権番号: 特許、12/908, 676
  • 出願年月日: 2010-10-20
  • 外国
• [産業財産権] 核酸固相合成用リンカー及び担体 (2009)
  • 発明者名: 早川芳宏、塚本眞幸、森健二郎、味呑憲二郎、前田恵里、小西達也
  • 権利者名: 日東電工株式会社、名古屋大学
  • 産業財産権番号: 特許、特願2009-242445
  • 出願年月日: 2009-10-21