| 研究課題/領域番号 |
20390010
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
西川 元也 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (40273437)
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| 研究分担者 |
田畑 泰彦 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (50211371)
由里本 博也 京都大学, 農学研究所, 准教授 (00283648)
高倉 喜信 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30171432)
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| キーワード | カタラーゼ / 活性酵素 / ハイドロゲル / 癌転移 / デリバリー |
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| 研究概要 |
酸化ストレスは、癌や炎症、さらには動脈硬化や生活習慣病など広範な疾患における関与が注目されている。酸化ストレスに対する防御には抗酸化化合物の利用が期待され、中でも活性酸素を特異的かつ効率的に消去可能であるカタラーゼなどの活性酸素消去酵素の利用が期待されている。本研究では、種々の動態制御機能を賦与したカタラーゼ誘導体を作製し、これをゼラチンハイドロゲル製剤と組み合わせることで、慢性疾患に対しても有効なレドックス制御型新規DDS製剤を開発する。本年度はまず、化学修飾による動態制御と、製剤による放出制御の組み合わせの有用性について、マウス肺転移モデルでの癌転移抑制効果を指標に検証した。その結果、2つの動態制御技術を組み合わせることによる転移抑制効果が認められた。また、2型糖尿病の主要な特徴の1つであるインスリン抵抗性に活性酸素が関与することが指摘されていることから、PEG修飾カタラーゼを利用したインスリン抵抗性の抑制について疾患モデルob/obマウスを用いて検討した。繰り返しPEGカタラーゼを投与することで、インスリン感受性が改善され、食事やグルコース投与による血糖値の上昇も速やかに低下することが示された。今後、徐放化製剤との組み合わせを検討する予定である。また、臨床開発への第一段階として、体内動態制御型ヒトカタラーゼ誘導体の開発・合成に取り組んだ。動態機能制御分子には、インテグリンに結合することが報告されているアルギニンーグリシン-アスパラギン酸(RGD)ペプチドと、正電荷アミノ酸であるアルギニンが9残基連結したR9ペプチドを選択した。メタノール資化性酵母Pichia pastorisを用い、高い酵素活性を有するヒトカタラーゼを得ることに成功した。
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