APP小胞輸送機構の異常とアルツハイマー病発症機構

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390018
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)
• キーワード: 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / βアミロイド / アミロイド前駆体タンパク質 / キネシンモーター / 膜小胞輸送 / 微小管 / タンパク質リン酸化

研究概要

アルツハイマー病(AD)の有力な発症原因はβアミロイド(Aβ)の生成とオリゴマー形成による神経毒性の発現である。Aβは前駆体タンパク質APPが2回の連続的切断を受けて生成する。毒性の強いAβが生成・分泌される仕組みを解明する事は、ADの根本治療法を開発する上で不可欠である。APPは、JIP1タンパク質を介してキネシン-1と結合する膜小胞カーゴ受容体であり、神経細胞体から末端にかけて順行性のモーター輸送を受ける。輸送過程が何らかの障害を受け、APP小胞輸送が滞る、APPのアミロイド生成的代謝が亢進しAβの生成が増加する。本研究では、APPがJIP1を介してキネシン-1の軽鎖(KLC)に結合する分子機構を解明し、APPとモーター分子の結合解離を制御している制御機構の解明に取り組んだ。まず、APP-JIP1およびJIP1-KLCのどちらの結合制御機構がAPP小胞輸送の調節に関わっているかを解明し、JIP1-KLCの貢献度が高いことを見いだした。次にJIP1-KLCの結合を制御する領域の同定を両タンパク質の変異体を細胞に発現させ行った。同定した領域の制御機構として、タンパク質リン酸化系を見いだした。細胞におけるJIP1およびKLCの複数のリン酸化サイトを決定し、in vivoで機能しているサイトの同定に取り組んでいる。AD脳では、タウタンパク質のリン酸化亢進を始めとしたタンパク質リン酸化・脱リン酸化系の異常が報告されており、老化脳におけるJIP1およびKLCのリン酸化制御異常が、APPの小胞輸送に影響を与え、APPをアミロイド生成的代謝に向かわせている可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Alternative processing of γ-secretase substrates in common forms of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease : Evidence for γ-secretas e dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Fujishige S, Gandy S, Suzuki T.
  • 雑誌名: Annals of Neurologys 巻: In press ページ: DOI:10.1002/ana.22343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotype by expression of heat shock protein 70 in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hoshino T, Suzuki T, Mizushima T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31 ページ: 5225-5234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased amyloidogenic processing of transgenic human APP in X11-like deficient mouse brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Shiono M, Saito, Y., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 5 ページ: 35(E.Journal,11)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the intramolecular regions of FE65 in its trans-accumulation and in p53 stabilization in the nuclear matrix of osmotically stressed cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Nakaya T, Suzuki T.
  • 雑誌名: FEBS Letter 巻: 24 ページ: 58-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human CRB2 inhibits γ-secretase cleavage of amyloid precursor protein by binding to presenilin complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mitsuishi Y, Suzuki T, Nishimura M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 14920-14931
  • 査読あり
• [学会発表] Alcadein as a kinesin-1 cargo receptor with motor regulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annu al meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] Intracellular dynamics of a kinesin-1 cargo Alcadein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gotoh N., Maruta C., Suzuki T, Yamamoto T
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] p3-Alc peptides are generated by α- and γ-sexretase cleavage of Alcadein and indicate Alzheimer's disease-related γ-secretase dysfunction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., Suzuki. T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] A novel secretary pathway of amyloid precursor protein mediated by X11-like. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Suzuki T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] Role of JIP1b in the fast axonal transport of APP by kinesin-1 in neuron. (2010)
  • 著者名/発表者名: Araseki M, Nozawa K, Kinio M, Suzuki T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] Expression and localization of Alcadein along with X11L and APP in mouse brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Piao Y, Gotoh N, Kondo M, Saito Y, Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Neural activity and APP metabolism in the brain of X11/X11L doubly-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Inoue T, Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Regulation of APP α-secretase activity involved in protein palrnitoylation by DHHC-12. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T., Mizumaru C.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Functional reagion of X11L in the regulation of APP metabolism and trafficking. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiono, M., Akiyama, M., Saito, Y., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] γ-secretase dysfunction in sporadic Alzheimer's disease suggested by p3-Alc peptide, metabolic product of Alcadein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Gandy S., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Increased p3-Alcα, a γ-secretase reaction product of Alcadein, in plasma of sporadic Alzheimer's disease subjects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Hata S, Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [図書] Cell Cycle Regulattors in Alzheimer's Disease (Chapter 7 ; Cell cycle regulated phosphorylation of Alzheimer's amyloid precursor protein) (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakaya T, Iijima-Ando K, Suzuki T.
  • 総ページ数: 159,111-122
  • 出版者: Transworld Research Network (editor Jaya Padmanabhan)
• [図書] Lipid and Cellular Membrane in Amyloid Disease "Alzheimer's disease as membrane-associated enzymopathy of APP secretase"
  • 著者名/発表者名: Hata S, Saito Y, Suzuki T.
  • 総ページ数: 2011
  • 出版者: Willy (editor Raz Jelinek)(In press)
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/org/shinkei01.html